臨床試験モニタリングで品質革新！【ChatGPT統計解析】
モニタリングは臨床試験データの修正や依頼者と医師間の重要な情報交換の場としての役割を果たし、治験が適切に行われるための様々な確認やサポートを行う。治験薬の適正使用や被験者の同意確認、原資料の記録整合性など、多岐にわたる業務が含まれる。また、中央モニタリングは訪問が難しい場合に採用され、データの統計的検証や医師への訓練などを通じて治験の品質を確保する。一方、モニタリング方針は事前に統一ルールを設定し、適宜見直しを行う「リビングドキュメント」として、関係者間の認識統一を図る。記載内容には未使用治験薬の回収方法やFAQへの回答が含まれ、データマネジメント部門の関与も重要である。これにより、品質基準が規定され、適切な品質管理が実現可能となる。
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臨床試験におけるモニタリング
モニタリングは症例報告書の修正，つまり臨床試験データの修正において非常に大きな役割を果たしている．
けれども，モニタリングの役割はこれだけではない．
モニタリングは臨床試験の依頼者と医師などとの問の重要な双方向でのコミュニケーションの機会であり，答申GCPには次のような記載がある．
8-1-22 モニタリングの範囲及び方法
8-1-22-1治験依頼者は，治験が適切にモニタリングされていることを保証しなければならない．
また，治験の目的，デザイン，複雑さ，盲検性，被験者に対する危険性のレベル，規模及びエンドポイント等を考慮してモニタリングの適切な範囲及び方法を決定するものとする．
モニタリングは，治験開始前，実施中及び終了後に治験責任医師，医療機関及び治験に係わるその他の施設を訪問して行う必要がある．
しかし例外的な状況下では，治験依頼者は，中央モニタリングを採用することができる．
その場合には，中央モニタリングが，治験責任医師の教育，訓練及び研修のための会合並びに広範囲にわたるガイダンス等の手順を併用することによって，本基準を遵守した適切な治験の実施を保証できなければならない.
8-1-22-2モニターは，次の事項が当該治験及び当該治験の実施に係わる施設に関して適切でかつ必要である場合には，治験依頼者の要求に従ってそれらを行うことにより，治験が適正に実施され，必要な事項が正確に記録されていることを保証しなければならない.
1)治験依頼者と治験責任医師，医療機関及び治験に係わるその他の施設との間の情報交換の主役を務めること.
2)医療機関及び治験責任医師が治験を適切に実施するのに求められる要件を満たし，それが治験期間を通して維持していること，また検査室や必要な装置及びスタッフを含む設備が，治験を安全かつ適正に実施するのに十分であり，それが治験期間を通して継続していることを確認すること.
3)治験薬に関し下記の点を確認すること.
①保存期間，保存条件が許容できるものであり，治験期間を通して十分な量が交付されていること.
②治験薬が適格な被験者のみに，治験実施計画書で規定された用量で投与されていること.
③被験者に対し，治験薬の適正な使用，取扱い，保存及び返却に関して，必要な指示が与えられていること.
④医療機関及び治験の実施に係わるその他の施設での治験薬の取扱い及び保管，管理が本基準及び治験依頼者の定めるところに従って適切に行われ，記録されていること.
4)治験責任医師及び治験分担医師が，医療機関の長の指示，決定及び承認された治験実施計画書に従って治験を実施していることを確認すること.
5)各被験者から，治験に参加する前に，治験への参加について自由意思による同意が文書により得られていることを確認すること.
6)治験責任医師が，治験を適正に実施し，薬事法第14条第３項及び第80条の２に規定する基準並びに本基準を遵守するのに必要な，治験薬概要書の最新版等，全ての文書及びその他の供給物を受領していることを確認すること.
7)医療機関の長，治験責任医師，治験分担医師，治験協力者及び治験薬管理者等が治験について十分情報を得ていることを確認すること.
8)治験責任医師，治験分担医師，治験協力者及び治験薬管理者等が，治験実施計画書並びに治験依頼者と医療機関及び治験責任医師との間のその他の合意文書に基づいて，治験における各々の役割を果たしており，このような役割を事前に取り決められた者以外に委任していないことを確認すること.
9)治験責任医師及び治験分担医師が，適格な被験者のみを治験に組み入れていることを確認すること.
10)被験者の登録状況を確認し，治験依頼者に報告すること.
11)正確かつ完全で，最新に至る原資料等の全ての治験関連記録が作成，保存されていることを確認すること.
12)医療機関の長及び治験責任医師又は治験分担医師が，本基準で要求される全ての報告，通知及び提出を行い，それらの文書が正確，完全で，適切な時期に行われ，読みやすく，日付が記載されており，該当する治験を識別できることを確認すること．
13)症例報告書の内容と原資料等の治験関連記録類を相互に照合し，これらが正確であることを確認すること．その際，モニターは特に次の点を確認すること.
①治験実施計画書が要求するデータが症例報告書に正確に記載され，それらが原資料と一致していること.
②用量又は治療法の変更があった場合は，その全てが各々の被験者について記録されていること.
③有害事象，併用療法及び併発症が治験実施計画書に従って症例報告書に記載されていること.
④被験者が規定どおりに来院しなかった日，実施されなかった試験及び検査が症例報告書に明確に記載されていること.
⑤登録された被験者の全ての中止例，脱落例が症例報告書に記載され，その理由等が説明されていること.
14)治験責任医師に，症例報告書の記載ミス，記載漏れ又は判読不能事項を全て知らせること．
また，適切な修正，追記又は削除がなされ，日付が記入され，それらが重大な場合にはその理由等が説明されており，かつ治験責任医師又は症例報告書を作成した治験分担医師によって，捺印又は署名されていることを確認すること.
15)全ての有害事象が，治験実施計画書，治験審査委員会，治験依頼者，薬事法第14条第３項及び第80条の２に規定する基準並びに本基準によって要求されている期間内に適切に報告されていることを確認すること.
16)医療機関において保存すべき必須文書をそれぞれの保管責任者が保存していることを確認すること.
17)治験実施計画書，標準業務手順書，薬事法第14条第３項及び第80条の２に規定する基準並びに本基準からの逸脱事項を治験責任医師及び必要に応じて医療機関の長に伝えるとともに，そのような逸脱の再発を防止するための適切な措置を講ずること．
このように，モニタリングとして非常に多岐にわたる業務を行うことが要求されている．
ただし，治験と医師主導の臨床試験では，モニターの利用形態が異なることが多く，製薬企業が行う治験では中央（セントラル）モニタリングを用いることは答申GCP中にも記載されている通り，例外的な事例であろう．
しかしながら，モニタリングという言葉は別として，臨床試験の依頼者と医師などとの間で適切な情報交換が行われることによって，適切な臨床試験が実施できるという本質にはほとんど差はないはずである．
まさしく，モニターは答申GCPに記載されている「情報交換の主役」なのである．
そして，品質管理という観点からも適宜，状況を把握し適切な介入を行うことは必須であり，モニターの能力およびその活動を補助する臨床試験を依頼した側の体制が臨床試験実施の品質を左右していると言ってもよい．
ちなみに，中央（セントラル）モニタリングとは医療機関などへの訪問によるモニタリングが困難である場合に用いられる方法で，医師や臨床試験協力者の会合およびそれらの人々に対する訓練や手順書の提供，統計学的にコントロールされた方法でのデータの抽出と検証，医師等との電話・ＦＡＸなどによる交信などの手段を組み合わせて臨床試験の実施状況を調査することである。
モニタリング方針
モニタリングを実際に行う場合に，たった一人のモニターだけで全ての施設や医師をカバーするということは極めてまれであり，治験でも健常人によるPhase 1などの事例を除いては考えにくい．
もちろん，モニターが一人であったとしても，ある状況に対してどのように対応するということを，行き当たりばったりで決めていたのでは似たような状況における対応に不整合が出てしまう．
そして，これが複数のモニターが関与しているとなれば，さらに問題は大きくなることは明白である．
このため，想定される課題に対しては臨床試験を開始する前に予め統一的な対応のルールを設定しておき，関係者間での認識を統一しておくべきである．
このような対応のルールを明文化した文書のことを「モニタリング方針」と呼ぶ．
ただし，全ての事態を事前に予測することは不可能であるため，適宜，記載内容の見直しを行い，追加や改訂を行うことは必須である．
すなわち，モニタリング方針は適宜改訂を要する文書（リビングドキュメント; Living Document)であると理解すべきである．
モニタリング方針はモニターおよび関係者を集めてワークショップを開催するなどして，周知徹底されていなければ意味がない．
あるいは，このようなワークショップを通じて作成するのもよい方法である．
当然ながら，追加や改訂の際にも関係各位に周知徹底されなければならない．
このような考え方に基づけば，モニタリング方針とは「未使用の治験薬は治験依頼者が回収するため，施設に返却するように患者にお願いしてもらうことを医師などに依頼する」，あるいは「症例のスクリーニング記録は適切に被験者のスクリーニング名簿として残すように医師などに依頼する」というような臨床試験の実施に関連する内容を中心に記載されるものである．
すなわち，標準業務手順書などでは記載しきれない詳細や，その臨床試験だけに特有なルールなどが記載されるものである．
必要に応じて科学的および事務的な医師などから多く寄せられる質問(FAQ ； Frequently Asked Question)に対する回答を記載することもよいだろう．
さらに，もしも，症例報告書の記入の手引きというようなものが準備されていなかった場合には，記入時の不統一を防ぐために症例報告書を記入するに際しての統一ルールも記載されるべきであり，モニターは全員が同じ手順と方針を医師などに説明できるようにしておかなければならない．
このため，モニタリング方針の作成には，臨床データマネジメント部門も積極的に参加する必要があり，決してモニターを擁する臨床開発部門内だけでの作業ではないと考えられる．
品質管理の観点から考えた場合には，モニタリング方針は文書として臨床試験の品質管理を補助するものであるといえる．
すなわち，モニターがモニタリング方針に記載されている統一ルールを遵守してモニタリング活動を行ったとすれば，標準業務手順書とモニタリング方針に記載されているルールが臨床試験実施の品質基準を規定していることになる．
本来，明文化されていないルールについては多くの人間が遵守するということは非常に難しいことは容易に想像できる．
そして，明文化されていなければ遵守されたかどうかを確認することも困難であり，たとえ結果として得られたものがルールに合致していたとしても，適切な品質管理が行われたということの証明ではないことに注意が必要である．
モニタリングは臨床試験において、症例報告書の修正をはじめ、データの正確性や整合性を確保するために重要な役割を果たしていますが、その役割はデータ修正にとどまりません。モニタリングは臨床試験の依頼者と医師、治験責任医師、治験分担医師を含む医療機関などの関係者間での双方向の情報交換を行う重要な機会でもあり、治験実施基準（GCP）にも具体的な記載があります。GCPの「8-1-22 モニタリングの範囲及び方法」では、治験依頼者が適切なモニタリングを保証することが求められ、治験の目的、デザイン、被験者に対するリスクの程度、治験の規模や複雑さに応じてモニタリングの範囲と方法を決定することが記されています。モニタリングは治験の開始前、実施中、終了後に、治験責任医師、医療機関、その他関連施設を訪問して行う必要があり、例外的な場合には中央（セントラル）モニタリングを採用することが認められています。この中央モニタリングは、訪問が難しい場合に、医師や臨床試験協力者の訓練、統計的なデータ検証、電話やファックスによる連絡手段を組み合わせて実施状況を確認する方法で、治験責任医師の適切な教育やガイダンス提供も含まれます。モニターは治験が適正に実施され、必要事項が正確に記録されていることを保証するため、治験依頼者の指示に従い以下のような広範な業務を行います。具体的には、治験依頼者と治験責任医師および関連施設間の情報交換を円滑に進める役割を担い、医療機関が治験に必要な条件を満たし、それが治験期間中も維持されていることを確認します。また、治験薬の保存状態や投与状況、被験者への適切な指導がなされているかを確認することも含まれ、治験薬の管理や記録が基準通りに行われていることを検証します。さらに、治験責任医師が計画書に従って治験を実施していること、各被験者が参加前に自由意志による書面同意を得ていることを確認し、全ての文書が最新であることも確認します。症例報告書の内容については、原資料と照合して正確性を確保し、有害事象や治療法の変更、脱落例などが適切に記録されているかを確認することが求められます。また、治験責任医師に対して記録の誤りや漏れを伝え、必要な修正や追記が行われたことを確認することも重要です。さらに、有害事象が基準に基づいて適切な期間内に報告されていること、施設における必須文書が正しく保管されていることを検証し、計画書や手順書からの逸脱事項については治験責任医師に通知し再発防止措置を講じることが求められます。これらの活動により、モニタリングは臨床試験の品質を確保する重要な役割を果たしていると言えます。一方で、モニタリング方針の整備は、モニタリング活動を効果的に進めるための重要な基盤となります。モニタリング方針とは、治験開始前に想定される課題に対する統一的な対応ルールを明文化した文書であり、これにより複数のモニターが関与する場合でも一貫性を持った対応が可能となります。この方針はリビングドキュメント（Living Document）として位置付けられ、適宜改訂が必要とされます。モニタリング方針には、未使用治験薬の回収方法や症例スクリーニング記録の保存方法など、治験特有の詳細ルールが記載され、FAQへの回答や症例報告書の記入手引きが含まれる場合もあります。さらに、モニター全員が統一ルールを医師に説明できるよう、データマネジメント部門も参加して方針を作成することが重要です。このような文書化されたルールに基づく活動は、標準業務手順書（SOP）とともに治験実施の品質基準を規定するものであり、品質管理の観点から極めて重要です。明文化されたルールがない場合、人々がそれを遵守するのは難しく、遵守状況を確認することも困難です。モニタリング方針に基づき活動を行うことで、治験の品質基準を明確化し、適切な品質管理を実現することが可能となります。また、中央モニタリングにおいても、データ抽出や検証方法の整備が重要であり、電話や会議を通じた情報交換が適切な試験実施を支える要素となります。モニタリングは治験依頼者と医師間の情報交換を通じて適切な臨床試験の実施を保証する活動であり、モニターの能力や活動体制が治験の品質を大きく左右すると言えます。以上のように、モニタリングとモニタリング方針は臨床試験の成功に不可欠な要素であり、その効果的な運用が治験の品質を向上させる鍵となります。
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