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臨床試験における画像診断の利用について

磁気共鳴映像法(magnetic resonance imaging. MRI)やコンピュータ断層撮影(computedtomography. CT)のような画像診断検査(Imaging test)は，臨床の現場の至る所に存在し，米国におい ては，画像診断による検査は毎年5〜15％の割合で増加しています．

同様に．臨床試験においても，画像診断検査は様々な目的で一般的に用いられています．

がんに関する臨床試験の場合，画像診断検査によって同定される腫瘍の増大や新しい腫瘍の発生は，死亡や生存のような「真の」エンドポイントの代わりに，代替エンドポイント(surrogate end point)としてごく普通に認められています。

他の臨床試験では．放射線学的検査(radiologic test)が．冠動脈イメージング技術による動脈硬化巣の検出のように，疾患の初期段階を同定するための実際のエンドポイントを提供する可能性があります．

現在使われている最も一般的な画像診断検査は. MRI, CT,超音波(ultrasound, US). X線血管造影，単純フィルムＸ線などです．

核医学検査(nuclear medicine test)には，平面撮影だけでなく．ポジトロン断層撮影(positron emission tomography.PET).単一光子放射型コンピュータ断層撮影(single-photon emission computed tomography.ＳＰＥＣＴ）があります．

　画像検査の通常診療における使用を考えると．白血球数やヘマトクリット値などの「ラボ」検査と同じように，画像検査をごく普通に臨床試験に組み込めると誤って考えている臨床研究者がいるかもしれません．しかし残念ながら，これはめったにないことです．

臨床検査と画像診断の決定的な違いは，臨床検査は機械を用いて分析されることができるのに対して，画像診断検査は，医師（通常は放射線科医）によって「解釈される」という点です．

放射線科医が調査研究のために定量的測定をするよう依頼されるときでも，例え

ば腫瘍の境界や疾患の範囲等を特定するために画像を解釈するという大きな要素は残存します．

　このように．疾患の評価のために中間もしくは最終エンドポイントとして画像検査を組み込む臨床試験は，陥りやすい誤りを避けるように慎重にデザインする必要があります．

さもなければ，その研究が時代遅れの研究もしくは無効な研究となる可能性があります．

これから画像診断法(imaging modality)の概要を示し，臨床試験に応用可能な画像診断法の基本的特徴を示します．

これらの画像診断検査を組み入れるのに用いられる方法を検討し，このことは最新の臨床研究に組み込まれなければならない研究デザインにおける重要なポイントです．

画像診断法

画像とは，「情報の空間分解地図（ａ spatially resolved map of information)」と定義できます．

医学画像における情報は，組織の相互作用から画像診断法を用いて推定される組織の特性を一般的に示します．

これらの画像診断法は．体外から投与された放射性トレーサ（ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴ）からのエネルギー放出に基づく手法と実用エネルギー(MRI, X線. CT, US)と組織の相互作用に基づく手法に大別できます．

それぞれの診断法は，様々な組織性状を調べます．

加えて，これらの診断法は，異なったエネルギースペクトルにおける相互作用に基づいています．

診断用超音波は比較的低エネルギー音波を使用しますが，他の超音波は電磁現象のエネルギースペクトルに及びます.

MRIは，電磁波スペクトルの高周波(radiofrequency, RF)部分で作動します．

Ｘ線/ＣＴと放出断層撮影法は，組織特性を調べる電離性放射線を使用して，エネルギースペクトルの高エネルギー領域にあります．

さらにまた，信号を強調する造影剤は，画像診断法ごとに開発されてきました．

これらの造影剤は血流によって非特異的に届けられるか，もしくは特定の組織または細胞機能に造影剤を届ける部分を加えることができます．

個々の方法の簡単な説明をそれぞれ下記に記載します．

Ｘ線

1895年に，Williaｍ Rontgen （ウィリアム・レントゲン）は，Ｘ線またはレントゲン線として今日知られている波長帯に電磁放射線を創出および検波しました．

これらの線を遮る物質を調査している間に，彼はＸ線源の前に自らの手を通過させ，最初のＸ線像を作り出しました．

彼は, 1901年に最初のノーベル物理学賞に輝き，Ｘ線はRoentgenの独創性に富んだ論文発表後１ヵ月も立たないうちに，臨床現場で用いられました。

X線像は，Ｘ線光子(X-ray photon）の組織不透過性の地図です．

Ｘ線光子が組織を通過する段階で，Ｘ線光子が拡散や吸収されることで，Ｘ線像の輝度となります.Ｘ線は医療画像で広く使われており．骨格系病変の検出に特に有用です．

また，胸部Ｘ線のように，軟組織における疾患の進展を検出するうえにおいても有用です．従来の平面Ｘ線の基本実体は，アナログからデジタル画像取得へ移行しましたが，長年大きな変化はありませんでした．現在，いくつかのＸ線検査は，超音波検査，ＣＴやＭＲＩなどの他の画像診断法に取って代わられ，この傾向は今後も続くと思われます．

Ｘ線に関連する大きなリスクは，電離放射線(ionizing radiation)です．

非常に低いＸ線量でさえ．そのエネルギーは細胞に損傷をもたらすのに十分である場合があります．

単細胞における変異が悪性につながりうる可能性が常に存在します．その可能性がゼロになる線量閾値を示唆する証拠はありません．

米国政府はＸ線を発がん物質としてリストアップしています．

コンピュータ断層撮影（ＣＴ）

コンピュータ断層撮影は，体のＸ線減弱特性を表している断面画像を作り出す画像診断法です.

CTスキャナは，複数の角度からのＸ線投影を用いて断層搬影像を計算します．

臨床におけるＣＴ装置は. 1972年にG.N. Hounsfieldによって創出されました。

その装置は, A.M. Cormackが10年前に開発した数学的および実験的方法に基づいています.

ＣＴには，従来のＸ線撮影に勝るいくつかの利点があります．第一に，ＣＴは関心領域以外の構造のイメージを完全に除去します．

第二には，CTはＸ線では吸収域にあたる非常に小さな相違を視覚化することができます．

従来のＸ線撮影と比較して，記録される画像濃度の範囲は，約10倍に増加します．

脂肪と他の軟部組織を区別することができるだけでなく，軟部組織内における濃度のグラデーションも認識することができます.

ＣＴは,体の非侵襲的，高品質,断面画像を初めて提供することが可能となり，医学画像における大変革をもたらしました．

この発見のために, HounsfieldとCormackは, 1979年にノーベル生理医学賞を受賞しました.

ＣＴが1970年代前半に臨床現場に導入されて以来，技術は絶えず進歩し続けています．

現在の最新技術のＣＴスキャナは最高320本の検出器列を有し，高解像度で横断面の迅速なスキャンが可能となり，数秒足らずで全身の３次元（3D）イメージを得ることができます．

迅速な３次元イメージングでは，呼吸器系，心臓，腸の動きを静止画にすることができるようになり，胸部や腹部の臓器をかなり明瞭にすることができます．

さらにスキャンの迅速性は，造影剤の効果を最適化して．急速投与された静注造影剤のピーク時に，３Ｄ ＣＴ血管造影のような全体イメージを得ることができるようになりました．

他の画期的な利用法として，3D容積測定画像データを視覚化して分析するのに用いられる方法があります．

瞬時にインタラクティブに消化管や気管支の内視鏡様画像を作り出すために3D画像データを処理するような仮想内視鏡の技術が一般的になりつつあります。

ＣＴの利用は，過去20年の間に多くの国で劇的に増加しています.

1980年には300万件のＣＴスキャンが行われていましたが,2007年には推定7200万件のスキャンが米国で行われていました.

この増加は，放射線に関連するがん死に関する重大な懸念が生じています.

今後も，ＣＴは骨格，石灰化，肺と消化管の可視化に重要は診断法であり続けるでしょう．

また，ＣＴはＭＲＩ検査部屋に入室できない頭蓋内動脈瘤クリップ，ペースメーカー，蝸牛刺激装置などが植え込まれた患者にとって唯一の代替法となるでしょう．

最近の大規模な国家的研究(National Lung Screening Trial)から，低線量ヘリカルＣＴスキャンを用いたヘビースモーカーのスクリーニングにより，肺がんによる死亡を20％減らすことができたことが示されました.

今後.スクリーニング（心臓，胸部，結腸）と心臓イメージングの使用が増えることが予想されます．

超音波

超音波（US）は，周波数20 kHz を超える人間の可聴域外の高周波音波から成ります。

超音波画像診断は，診療において半世紀以上使用されてきました．

それは，非侵襲性で，比較的安価で，運搬可能で，優れた時間分解能を持ちます．

標準的な超音波画像は，探触子からの音波に対する異なった音響特性により，物体の境界の空間地図を表します．

超音波探触子は，音速が一定であるという仮定の下，超音波が探触子に戻ってくる時間によって物体の深さを推定します．

液体は，音の良好な伝導体です．

したがって，超音波は，嚢胞を診断したり，膀胱や胆管系のような液体で満たされた構造物を調べたり，羊膜嚢内の胎児を視覚化するのに特に優れた画像診断法です．

超音波は，隣接した正常組織とは異なる音響インピーダンスを持つ固体構造（例えば転移がん）を示すのにも用いられます．

骨と石灰化の程度が強い組織はほぼすべての超音波ビームを吸収するので，超音波は肺または骨疾患の診断においては有用ではありません．

腹部検査から得られる情報は，音の伝播を妨げる腸のガスで大きく損なわれる可能性があります．

空気と組織の音響インピーダンスは完全に異なるので，超音波は組織と空気の境界部位でほぼ完全に反響します．

したがって，顕微鏡的気泡を注射した血液は，組織よりかなり高輝度です．

顕微鏡的気泡を含有した液を血液循環に注入する超音波画像診断は，コントラストエコー検査(contrast　echocardiography)と呼ばれます．

超音波画像診断は，形態を可視化するだけでなく，血流速度や心筋速度によって機能を評価するのに用いられます．

速度画像診断の原理は，もともとドプラー効果(doppler effect)に基づいており,そのためドプラー画像(doppler imaging)と呼ばれています．

ドプラー偏移は，可動物体からの反射と関連する音波における周波数偏移を指します．

これは，列車が通りすぎる際，汽笛音の高さが変わる効果のことです．

実際には，超音波は探触子に向かうもしくは，探触子から離れる方向に流れる血液の速度を推定するのに用いられます．

これは，特に心血管系の観察に役立ちます．ドプラー画像診断の最新技術は，ストレイン画像診断(strain imaging)です．

隣接したビクセルが異なる速度で移動するとき，空間速度勾配が算出できます．

この勾配はストレイン変化量に相当し，組織のストレインは時間あたりのストレイン変化量の総和として算出されます.

超音波は，非電離圧力波です．診療で現在使われるエネルギーと用量では，どの組織においても有害な作用は示されていません．

磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）

磁気共鳴映像法は，比較的最近の医学画像診断手法です．

核磁気共鳴(nuclear magnetic resonance.　NMR)の物理学的現象は1940年代前半から知られていたにもかかわらず，その現象を医学画像に実際に適用するのは. Paul C. Lauterburが磁場に勾配を導入することにより最初のＮＭＲ画像を作り出した1973年以降にやっと実現しました.　

ほぼ同時期に. Sir Peter Mansfieldは．高速スキャンと画像再構成における数学理論を発表し，非常に高速な勾配変化によって．いかに迅速な画像診断を得ることができるかを示しました.

これらの発見によって, LauterburとMansfieldは. 2003年のノーベル医学生理学賞を受賞しました.

ＣＴやＸ線と異なり, MRIは電離性放射線を使用しません．

その代わりに，人体の水素核（陽子. H)の磁化を同じ向きにさせるために強力な磁場を使用します．

さらに．この磁化の配列を変えるためのＲＦパルスを用います．

奇数の中性子もしくは陽子を持つすべての原子核は．核スピンを有しており. NMR信号を生成することができます．

主に水と脂肪から構成される人体におけるほぼすべての分子において，水素核が．最も強いＮＭＲ信号を発します。

NMR信号を生み出すことができる生体組織の他の核は，極めて少ないです．

これらの核は，ナトリウムー23，フッ素-19,リンー31と炭素-13などがあります．

磁場がない時には，陽子（またはスピンを有する他の核）はばらばらな方向に向いています．

磁場に置かれると，ごくわずかな陽子(1.5 Tの100万当たりの数個のオーダーで）が磁場で一定方向にそろう傾向がみられます．

これらの整列した陽子は，ＮＭＲ信号のもととなります．

磁場がより強くなるにつれて，整列する陽子の割合が多くなり，その結果NMR信号が強くなります．

このことが，より高磁場のＭＲＩを開発しようとする１つの要因です.

ＲＦパルスで刺激されると，整列した陽子が傾けられて，平衡状態に戻る際にラジオ波を放出します．

これらのラジオ波が，磁気共鳴（ＭＲ）信号として検出されます．

信号の強さは，プロトン密度と，T1とT2の２つの緩和時間に依存します．

プロトン密度は. NMRコントラストの主要なもとの１つです．

緩和は，ＲＦパルスによる刺激後．平衡状態に戻る過程を指します．

ＴＩは，ＲＦパルス後，プロトンの縦磁化が平衡状態に戻る指数時定数を指します.

short TR （繰り返し時問；パルス間の時間）とshort TE （エコー時間:ＲＦパルス後の信号取得までの時間遅延）で作り出された画像をT1強調像(Tl-weighted image)と呼びます.

T2は，ＲＦパルスによって生じた横磁化が減衰する過程における指数時定数を指します.

long TR とlong TE によって作り出された画像をT2強調像(T2-weighted image)と呼びます.

T1強調画像とT2強調画像の問における特徴的な違いの１つは，T2強調画像では液体は白く映るのに対して，T1強調画像では黒く映し出されることです.

ＭＲＩの最大の長所は，優れたコントラスト分解能です.Ｘ線の減衰のみで画像コントラストを作り出すＣＴと異なり, MRIは，プロトン密度, Tl. T2,血流や拡散など，画像コントラストを作り出すのに用いられる数多くの特性を有しています．

最新のＭＲＩスキャナに組み込まれているパルスシークエンスの組み合わせで，ある程度まで組織性状を明らかにすることができます．

動き感知技術が，主要動脈や静脈の血流のような大きな動きや分子の拡散のような顕微鏡的な小さな動きを検出し.定量化するために用いられています．

拡散は．脳梗塞急性期に見られる細胞変化を検出する医療技術として最初に用いられ，腫瘍に対する治療の反応性を評価する指標として提案されています.

生体組織の細胞に存在する複雑な膜と細胞内小器官は，水の拡散を防ぐバリアとなっています．

これらのバリアが壊死またはアポトーシスで早期に壊されるにつれ，水拡散への防御が弱まり，組織における水拡散の平均割合が上昇します．

このように拡散強調画像は，治療に反応するアポトーシスや壊死の早期マーカーをもたらす可能性があります.

ＣＴにはないＭＲＩの長所は, MRIが電離性放射線を用いないこと，そして, MRIは生体内に害をもたらす作用がないことです．

コントラストの内在性発生源に加えて. NMR信号は，外から投与された造影剤によって変化させることができます.

MRIで現在使われている大部分の造影剤は，水のT1緩和を変えることによって, MRI信号強度に影響を及ぼします．

最もよく川いられる造影剤は，ガドリニウム系造影剤です．

ガドリニウム系造影剤(gadolinium-based contrast agent. ＧＢＣＡ）は，水と作用して，T1を短縮します．

このように，ガドリニウム原子近くのプロトンは，短いT1を持ち，T1強調画像において高シグナルを放出する傾向があります.

ガドリニウム系造影剤により強調された正常と病的組織構造の間のコントラストは,疾患の検出，評価に役立ちます.

ＧＢＣＡによるＭＲＩ強調画像のもう一つの主要な応用は．磁気共鳴アンギオグラフィー(magnetic resonance angiography, MRA)と器官や病変の直流のための動的コントラスト増強MRI (dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)です.

2006年１月に, GBCAの使用による致死的疾患として腎性全身性線維症が報告されました.

スキャナの閉じ込められた環境のため．一部の患者は閉所恐怖症を示し. MRIスキャン中，検査に協力することができない場合があります．

加えて. MRIスキャンは，ＣＴスキャンに加えてかなり時間がかかることが多いです.

並列画像診断は，より速いＭＲ画像取得をするうえでの最近の傾向となっています．

並列画像診断において，複数の受信用コイルの配列は，画像取得時間の短縮に用いられます．

骨密度測定

骨密度測定(bone density : 別名，骨密度スキャン（bone density scanning)または２重エネルギーＸ線吸収測定法(dual-energy X-ray absorptiometry. ＤEXA））は,骨塩密度（ｂｏｎｅ mineral density. ＢＭＤ）を測定するために用いられる高度なＸ線技術です.

異なったエネルギーレベルの２つのＸ線ビームが患者の骨に照射され，各ビームの吸収度でＢＭＤは決定されます．

骨密度測定は, BMDを測定する今日確立した標準法です.

DEXA法は，多くの場合，下部脊椎や腰椎に対して行われます．

測定は無痛性・非侵襲性で，標準胸部Ｘ線の10分の１程度の最小の放射線照射を必要とします．

経験豊かな検査室では, DEXAにより骨塩密度の正確で再現性のある測定結果が得られます．

したがって. DEXAは症状のない患者における骨粗粗症の診断を可能にします．

特別なソフトウェアによるＣＴスキャンも，骨量の診断や測定に用いられ．この方法は正確でありますが. DEXAほど一般的に用いられません．

ＢＭＤは．骨粗粗症と骨折リスクの間接的指標として用いられます．

結果は，通常，ＴスコアとＺスコアの２つの指標でスコア化されます.

スコアは，各自の骨塩密度が平均から離れる量を示します．

負のスコアは，より低い骨密度を表し，正のスコアはより高い骨密度を示します．

一般的に，骨粗粗症は-2.5以下と定義され，30歳の男性／女性の平均より下の2.5標準偏差であることを意味します．

この技術には，いくつかの限界があります．

第一に，測定結果は，患者の大きさ，骨を覆っている組織の厚みや骨と無関係な他因子に影響されます.

DEXAは，背の高い人の骨塩密度を過大評価する一方，背の低い人の骨塩密度を過小評価することが明らかにされています．

第二に，骨密度は，骨折への抵抗度を表し，真に重要な特徴である骨強度の代替指標です．

通常両者は関連しますが，状況によっては，骨密度は骨折リスクに対するより弱い指標となるのに加えて,圧迫椎体骨折は誤って高い骨塩密度を生じるため，解析から除外されなければなりません.

要約

これまでの解説で，主要画像診断法が示されました．

これらには，従来のＸ線. CT, MRI.超音波，核医学／骨密度測定やＩＶＲがあります．

臨床診療において，画像診断は，通常の医学的課題に答えるために広く用いられています.

1,000の患者ベッドと外来診療を有する米国の典型的な大病院で，画像診断科で年問50万件の画像検査が行われることは珍しくありません．

年率換算に基づくと，外来１回の受診あたり１件の画像検査が行われ,入院滞在あたり約３件の画像診断検査が行われます．

臨床もしくは疫学研究における画像検査の使用は，通常，臨床における標準適用に基づく．付加的な研究的検討事項により，臨床的な標準を修正しなければならないときがあります．

例えば，頻回の生検は研究では可能ではない場合があります．

したがって,頻回のＣＴスキャンによって，腫瘍サイズを測定する代替として使用可能です．

別の例として,放射線被曝のリスクです.ＣＴスキャンからの放射線は，小児にとって医学的には許容できるとみなされるかもしれません．

しかし複数の検査が必要な場合，研究者はＭＲＩスキャンを使って放射線の負担を減らすように努めることができるでしょう．

自施設内もしくは外部の医療センターの画像診断の専門家に相談することは，研究者が標準的な査読に耐えうる臨床試験を適切にデザインすることに役立ちます．
画像検査の費用は,しばしば重視すべき事項となります。検査のすべては，２つのコストに関する要素を有しています.

(1)技術者による検査の遂行に関する技術費用（この費用は，画像装既必需品，維持にかかるコストである）と

（2）検査結果の分析に関する専門費用です．

この費用は.医師（しばしば放射線医）が検査結果を読影するのに必要なものです．

いくつかの検査では,高度な解析,3D処理．通常診療を超えた技術などに追加の技術料が必要になるかもしれません．

放射線画像は，特定分野の専門家である医師によって通常読影されます．

放射線科医もしくは他の画像診断医が試験計画段階の早期に見つからないことは，画像検査を誤用することや，目前の課題のために不適切な検査を選ぶことや．達成することが不可能な画像検査のアウトカムを選択することなどにつながりうるよく見受けられる問題です．

このように，臨床試験をデザインする際に，最初にしばしば見過ごされがちな課題は，画像研究の適切な領域の専門知識を共同研究者として見出すことです．

機械によって解釈される一般的な臨床検査（例えば血液化学分析）とは対照的に，すべての画像検査は．相当な医師による読影作業が伴います。

臨床試験における画像診断は、MRIやCTをはじめとした多様な手法が使用され、現代医療における重要な役割を果たしています。MRIやCTは腫瘍の増大や新たな腫瘍の発生といった要素を代替エンドポイントとして使用することで、がん治療の効果や進行状況を評価するために一般的に用いられています。また、これらの技術は、放射線学的検査を通じて冠動脈のイメージングを行い、動脈硬化の進行や疾患の初期段階を特定するための実際のエンドポイントを提供する可能性も秘めています。画像診断に用いられる代表的な手法にはMRI、CT、超音波、X線、核医学検査があり、それぞれ異なる特性やメリットを持つため、診断目的や対象疾患に応じて適切に選択されます。X線は最も古い画像診断技術の一つであり、1895年にウィリアム・レントゲンによって発見され、今日では骨折や胸部疾患の検出に広く利用されています。X線画像は、X線光子が組織を通過する際の減衰による輝度の違いを基に構成されますが、電離放射線を使用するため、長期的な放射線被曝リスクが問題視されています。CTはX線技術を応用し、身体内部の断層画像を高精度で提供する技術です。CTは、1970年代に導入されて以来、迅速な3Dイメージングや解像度の向上が進み、特に骨格系、肺、消化管の詳細な可視化において優れた成果を上げています。一方で、高い放射線被曝リスクが課題であり、スクリーニングや反復検査においては慎重な判断が求められます。MRIはCTと異なり、電離放射線を使用せず、強力な磁場とラジオ波を用いて体内のプロトンを整列させ、その反応を基に画像を生成する技術です。MRIの最大の特徴は、優れたコントラスト分解能と多様な組織特性の評価が可能である点にあります。特に腫瘍の早期診断や治療効果の評価、脳や心血管系の詳細な解析に有用です。さらに、拡散強調画像は、腫瘍内の壊死やアポトーシスを早期に検出する手法として注目されています。MRIは放射線被曝リスクがない一方で、検査時間が長く、高価である点が課題となっています。超音波診断は、非侵襲的で比較的安価であり、特に液体で満たされた構造や胎児の可視化に適している技術です。超音波は音響特性を利用して物体の境界を画像化するため、液体と固体の違いを明確にするのに優れていますが、骨や肺疾患の診断には適していません。さらに、超音波を応用したドプラー効果による血流速度の測定やストレイン画像診断は、心血管疾患の評価において重要な役割を果たしています。核医学検査は放射性トレーサーを用いて体内の代謝活動や血流を画像化する手法であり、特にがん診断や治療計画において有用です。PETやSPECTといった技術は、放射性同位元素の分布を可視化し、細胞レベルでの病態解明に寄与します。一方で、放射性物質を使用するため、患者や医療従事者への被曝管理が重要です。骨密度測定は、骨粗しょう症の診断や骨折リスク評価に用いられる技術で、X線の一種であるDEXAが標準的に使用されています。DEXAは低線量の放射線を使用し、無痛かつ迅速な検査が可能である一方、患者の体格や組織の影響を受けやすい点が限界として挙げられます。臨床試験においてこれらの画像診断を活用する際には、検査の費用や被曝リスク、検査結果の解釈に関する専門家の関与が不可欠です。画像診断結果の解釈は通常、放射線科医による読影が必要であり、専門的な知識や経験が試験デザインの段階から重要な要素となります。また、頻回の検査や長期間の試験においては、被曝の低減や費用対効果を考慮し、MRIや超音波など非侵襲的手法を選択することが推奨されます。適切な画像診断法の選定と活用は、臨床試験の成功や信頼性の向上に直結するため、研究者は画像診断の専門家と連携し、試験デザインを慎重に構築する必要があります。このように、画像診断は現代医療と臨床研究において不可欠なツールであり、今後も技術革新とともにその役割はますます拡大すると期待されています。