ITTとPPS

治療不遵守の問題

まずは次の文章を読んでみてください。

次のデータは、虚血性心疾患患者を対象として、高脂血症治療薬「クロフィブラート」の効果を調べるために、プラセボをコントロールとして行った二重盲検ランダム化臨床試験の結果です。

クロフィブラート投与群：対象者数1065人中死亡数194人
プラセボ投与群：対象者数2695人中死亡数523人
合計：対象者数3760人中死亡数717人

リスク差を計算すると、
194/1065−523/2695＝−0.012
（95%信頼区間＝−0.040−0.016、両側p値＝43.4%）
残念ながら、クロフィブラートに効果があるとは言えない結果となりました。
しかし、データをよく見てみると、医師が処方した通りに薬を飲まなかった人がいることが発覚しました。
そこで、クロフィブラート投与グループで、80%以上服薬した人と80%未満しか服薬しなかった人に分けて集計してみました。
すると、次のようになりました。

クロフィブラート投与グループ
服薬状況80%以上：対象者数708人中死亡数106人
服薬状況80%未満：対象者数357人中死亡数88人
合計：対象者数1065人中死亡数194人

リスク差を計算すると、106/708−88/357＝−0.097
（95%信頼区間＝−0.149から−0.045、両側p値＜0.1%）
やっぱりクロフィブラートは効くんだ！と研究者が興奮したかどうかは知りませんが、同じような集計をプラセボ投与グループでもしてみると、

プラセボ投与グループ
服薬状況80%以上：対象者数1813人中死亡数274人
服薬状況80%未満：対象者数882人中死亡数249人
合計：対象者数2695人中死亡数523人

リスク差を計算すると、274/1813−249/882＝−0.131
（95%信頼区間＝−0.165から−0.097、両側p値＜0.1%）
あれ、プラセボの方が効く？ということになってしまいました。

このように、実際の臨床試験においては、医師が処方した通りに薬を服用しない（できない）人がいることがあります。
そんなとき、どのような解析をすればよいのでしょうか。
また、その解析結果をどのように解釈すればよいのでしょうか。

治療不遵守とは

治療の（平均的な）因果関係を調べる上では、ランダム化研究が最も証拠能力の高い研究の方法となります。

しかし、ヒトを対象とした研究では、その研究で予定していた治療を受けなかったり完遂できなかったりする人がいることがあります。

ただ単に薬を飲み忘れただけの人がいるかもしれません。

あるいは、副作用によって治療を継続することが困難になってしまった人もいるかもしれません。

理由は様々あるでしょうが、このように、予定していた治療を遵守しない（できない）ことを治療不遵守と言います。

治療を遵守しなかった（できなかった）人をどうするのか、統計解析に含めるのか除外するのか、が、治療不遵守の問題を考える上で重要なポイントとなってきます。

解析対象集団

統計解析に含める対象者のことを解析対象集団と言います。

解析対象集団について話をするために、ここでは、ランダム化研究によって、風邪薬を飲むグループとプラセボを飲むグループで、１週間以内に風邪が治る割合を比較することを考えてみましょう。

風邪薬を飲むグループに割り付けられた人の中には、きちんと風邪薬を飲んだ人もいればそうでない人もいます。

同じように、プラセボを飲むグループに割り付けられた人の中には、きちんとプラセボを飲んだ人もいればそうでない人もいます。

Per Protocol Set

さて、解析対象集団をどうすればよいでしょうか。

きちんと治療を受けなかった人を解析対象から除外する、というのがもっともらしく思えます。

風邪薬をきちんと飲んでもいないので、風邪薬を飲んだグループに入れて解析するのは不自然です。

風邪薬の効果を知りたいのに、きちんと風邪薬を飲んでいない人を解析に入れてしまったら、風邪薬の効果を調べられるはずがありません。

プラセボグループについても、プラセボ効果があるかもしれないので同様です。

例えば、風邪薬を飲むグループとプラセボを飲むグループにちょうど１００人ずつか割り付けられたとしましょう。

風邪薬を飲むグループに割り付けられた１００人のうち、きちんと風邪薬を飲んだ人が７０人、プラセボを飲むグループに割り付けられた１００人のうち、きちんとプラセボを飲んだ人が９０人いました。

このとき、きちんと風邪薬を飲んだ７０人ときちんとプラセボを飲んだ９０人だけを解析に含めて、風邪薬を飲まなかった３０人とプラセボを飲まなかった１０人を解析に含めないことにします。

このような解析対象集団をper protocol setと言います。しばしばPPSと略されます。

PPS：予定された通りの治療を受けた人からなる集団

これでいいのではないか、と思う前に、よく考えてみましょう。

この試験では、ランダム割り付けした結果、風邪薬を飲むグループに１００人、プラセボを飲むグループにも１００人の人が割り付けられました。ちょうど同じ人数です。

しかしPPSだと、きちんと風邪薬を飲んだ人７０人ときちんとプラセボを飲んだ人９０人で比較することになります。

風邪薬を飲むグループの人数の方が少なくなってしまいました。

もしかしたら、風邪薬を飲んだために副作用が発生して、それで風邪薬を飲むのをやめてしまった人がいるかもしれません。

そうだとすると、風邪薬を飲むグループには副作用が起こらないような丈夫な人ばかりが残ることになります。

そんな人はきっと風邪も治りやすいでしょう。

結果、丈夫な人ばかりの風邪薬を飲むグループと、丈夫でない人も含むプラセボを飲むグループを比較することになってしまいます。

ランダム割り付けをすると、調べたい要因以外の条件が比較するグループ間で揃っていきます。

したがって、ランダム化することで治療の（平均的な）因果関係が調べられたのです。

しかし、ランダム割り付けしても、予定された通りの治療を受けた人だけをピックアップすると、調べたい要因以外の条件が比較するグループ間で偏ってしまう可能性があるのです。

そうなると、治療の（平均的な）因果関係が調べられなくなってしまいます。

Intention-to-Treat

であれば、実際には薬を飲んでも飲まなくても、とにかく風邪薬を飲むグループに割り付けられた風邪薬を飲むグループ、プラセボを飲むグループに割り付けられたプラセボを飲むグループ、として解析してみることにしましょう。

このような解析対象集団をintention-to-treatと言います。しばしばITTと略されます。

ITT：割り付けられた人からなる集団

こうすれば、ランダム割り付けされた通りにグループ間の比較ができます。

調べたい要因以外の条件が比較するグループ間で（平均的に）揃うことになります。

でも、これだと風邪薬を飲むグループに風邪薬を飲まなかった人が含まれることになります。

プラセボを飲むグループにプラセボを飲まなかった人が含まれることにもなります。

これでは、治療の（平均的な）因果関係が調べられません。

では、ITTではいったい何を調べているのでしょうか？

治療方針の効果

ここで、自分が風邪をひいて風邪薬を飲むことを想像してみましょう。

この薬がものすごくまずかったら、他のもう少し飲みやすそうな薬に変えるかもしれません。

この薬を飲むことでやたらと眠くなったとしたら、・・・なかなか休めない日本のサラリーマンだったら、薬を飲むのをやめてしまうかもしれません。

このように、実際には、当初飲むことを予定していた風邪薬を飲まないことがあります。

でも、これもその薬の力です。

もし、この薬よりもまずくなくて同じくらい効果がある別の薬があれば、値段にもよるかもしれませんが、別の薬を飲みますよね。

だとすると、薬を飲んでもらえない、というのもその薬の力だと考えることができます。

「良薬口に苦し」とはよく言ったものですが、いくら本当に病気に効くとしても、「とてもじゃないけど飲めない」と多くの人に思わせるような薬はいい薬とは言えないでしょう。

このことをふまえた上で、もう一度ランダム化臨床試験でのITTを考えてみましょう。

ITTは割り付けられた人からなる集団です。

風邪薬を飲むグループに割り付けられた人の中には、その薬を飲まなかった（飲めなかった）人もいます。

「その薬に力がなかったために薬を飲んでもらえなかった」と考えれば、薬を飲まなかった（飲めなかった）人を解析に含めることにも納得してもらえるのではないでしょうか。

でも、やっぱり、ITTでは治療の（平均的な）因果関係を調べていることにはなりません。治療を完遂しなかった（できなかった）人も含まれているのですから。

では何を調べていることになるのか、それは、

ITTでは、治療の「方針」の効果を調べているのです。

風邪薬を飲むことに対して直接介入しているわけではなくて、風邪薬を飲むという「方針」に対して介入しているのです。

ITTとPPS

ここまでの解析対象集団（ITTとPPS）について整理すると、次のようにまとめられます。

ITT

割り付けられた人からなる集団：治療方針の効果を推定する。

ランダム化に基づいているので、解析結果は正しい。

PPS

予定された通りの治療を受けた人からなる集団：治療自体の効果を推定する。

ランダム化に基づいていないので、解析結果が正しくない可能性あり。

ランダム化臨床試験では、その治療を受けてもらえない、あるいは、受けられない、というのもその治療の力だと考えて、主要な評価は、治療方針の効果を調べることで行います。

したがって、

予定された治療を途中でやめてしまったとしても、イベントが起きたかどうか、といった結果は必ず調査しなければならないのです。

これができれば、ランダム割り付けされたグループをそのまま比較することになるので、解析結果は正しくなります。

ランダム化臨床試験では、ITTが主要な解析対象集団となるのです。

これまで治療不遵守の問題について考えてきましたが、そもそも治療不遵守が起きなければ話は簡単です。

全員が治療に遵守したことになるので、２つの解析対象集団（ITTとPPS）が完全に一致します。

そうなれば、治療方針の効果と治療自体の効果が一致することになります。

では、治療を遵守しない（できない）人が多かったらどうでしょう。

もちろん、治療方針の効果と治療自体の効果が大きくかけ離れてしまう可能性が高くなります。

が、それ以前の問題として、そもそも治療を遵守しない（できない）人が多いような治療ってどうなの？そんな治療に意味があるの？ということになります。

したがって、ITTが主要な解析対象集団となるからといって、PPSはどうでもいい、ということにはならないのです。

治療を遵守しない（できない）人があまり多くならないように、無理のない治療計画を立てることが重要なのです。