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変更は非常に大きなものであったか

変更は非常に大きなものであったかに関して，試験が開始された後の変更は，実際普通に行われるが，その変更は通常比較的程度の小さいものであることを述べておく．

例としては．被験者登録の遅れに対して，組み入れ基準をわずかに緩めたり，組み入れ期間を延長したりする．

主要な評価項目の測定に問題を発見した場合には，関係者への追加のトレーニングを導入するか，測定値の変動を抑えるために平均をとる測定日数を増やしたりする．

一方で，ある治療群を減らしたり，試験を終了したり．あるいは主要評価項目を変えることはさらにずっと大きな変更である．

いくつかの適応的手法では，そのように大きな変更を独立したp値の結合に基づいて許容するが，その妥当性は帰無仮説(null hypothesis)の下でX値が独立でかつ一様に分布するという仮定だけに依っている．

BauerとKohne(1994)は，第一段階でそれまでのデータを当初の仮説が妥当であるかどうかの検討と場合によりデザインを変更するために用い，第二段階のp値を新しいデザインに基づいて求める二段階法に，Fisherの方法が適用可能であることを認めている.

例えば，ある者は当初予定した100例のうち50例の患者のデータを見た後に，サンプルサイズを150例に増やすと決める場合があるかもしれない．

そして次の第二段階でのサンプルサイズを50例ではなく100例とし，p値をその100例について計算するだろう．

当初に計画した試験デザインが変更されたとしても,帰無仮説の下では依然自由度４のカイニ乗分布に従う値である．

実際のところ，そのことは第一段階の後に主要評価項目を変えると決めても，変わらないのは事実で，そしてそこには難しさがある．

その手順は正しい第一種の過誤の確率を持つが．科学コミュニティに説明可能であるか，もしくは許容されるかどうかの保証はどこにもない．

元々の評価項目におけるp値も新しい評価項目において求めたp値も，それぞれが統計的に有意でなくてもそれらのp値の奇妙な組合せが統計的な有意性に達することがあるかもしれない．

そのような結果を我々はどのように解釈できるだろうか．

その治療が予後を改善していると言うだろうか.

適応的手法において考えられるもう１つの問題は，自分たちがデザインを変える原因となるデータの傾向に気がつく時，我々は自分自身を欺こうとしているだけかもしれないということである.

結局のところ,我々が行うデザインの変更は，一部のデータのみに依るところ基づいて行われている.

BauerとKohneの画期的な研究は，デザインの柔軟性と科学的根拠に対して受けるだろう批判との間のトレードオフを浮き彫りにするパンドラの箱を開けるものとなった．

それでもなお，この方法は，研究者が合理的な適応に制限して留意する時には，極めて有用なものとなり得る．

試験におけるデザイン変更は、臨床試験などの研究において避けられない要素であり、試験の進行中に状況や予期しない結果に応じて修正が加えられることが多いです。通常、これらの変更は比較的軽微で、試験の根幹に影響を与えないものに限られます。例えば、被験者の登録が遅れる場合、被験者の組み入れ基準を若干緩和したり、組み入れ期間を延長して対応することがあります。また、主要な評価項目の測定において問題が発生した場合には、関係者への追加トレーニングを実施するか、測定値の変動を抑えるために測定日数を増やして平均を取るなどの対策が取られます。これらの変更は、試験の進行を支えるためのものであり、試験の信頼性や有効性を保つために必要な微調整といえます。しかし、試験デザインの変更が全て小規模であるわけではなく、場合によっては試験の大部分に影響を及ぼす大規模な変更が必要となることもあります。例えば、治療群の数を減らしたり、試験を中止したり、主要な評価項目自体を変更することは試験の枠組みを大きく変えるものであり、従来の試験手法では非常に慎重に検討されるべき事項とされています。このような大きな変更は、適応的手法と呼ばれる方法で管理されることがあり、変更の正当性を統計的に担保する仕組みを整えることで研究者の意図が結果に偏らないようにする取り組みがなされています。適応的手法では、独立したp値の結合に基づいて変更が許容される場合がありますが、その妥当性は帰無仮説の下でX値が独立でかつ一様に分布するという仮定に依存しています。この仮定に基づき、各段階でのp値が統計的に有意であるかどうかが試験の結果に影響を及ぼさないよう設計されています。BauerとKohne（1994）は、この適応的手法に対して画期的な研究を行い、二段階法を用いることで試験デザインを途中で変更する可能性について提案しました。彼らの方法論は、第一段階でのデータに基づき、当初の仮説が妥当かどうかを検討し、必要に応じてデザインを変更するアプローチです。この方法では、第一段階で収集されたデータをもとに、第二段階のp値を新しいデザインに基づいて算出することで、柔軟性を持たせながらも科学的に信頼性のある結果を得ることが可能となります。具体的には、試験の進行途中でデータを評価し、必要に応じてサンプルサイズを増加させるなどの対応が取られます。例えば、当初予定した100例の患者データのうち50例のデータを中間評価として確認し、その結果に基づきサンプルサイズを150例に増やす決定を下すことが考えられます。次の段階でのサンプルサイズを50例ではなく100例と設定し、この100例に基づくp値を算出することで、より精度の高い試験結果が得られることが期待されます。BauerとKohneが提唱した二段階法は、Fisherの方法を応用して、途中でデザインを変更することが許容される柔軟な試験デザインの一例として広く認識されるようになりました。初期の試験デザインに対して大きな変更を加えた場合でも、帰無仮説の下では依然としてカイ二乗分布に従うため、結果に対する影響が統計的に管理されていることになります。したがって、主要評価項目を途中で変更する場合でも、全体として試験の信頼性は担保されますが、このような柔軟な試験デザインが科学コミュニティに受け入れられるか、またはその妥当性が許容されるかについては別の議論が必要です。変更後の評価項目におけるp値が、当初の評価項目に基づくp値と異なる結果を示した場合、それらのp値の組み合わせが統計的に有意であったとしても、その結果をどのように解釈するかは容易ではありません。例えば、ある治療が予後を改善することを示唆するような結果が得られたとしても、それが本当に治療の有効性を示しているのか、それともデザイン変更による影響で得られた結果に過ぎないのかを慎重に考慮する必要があります。また、適応的手法を用いる場合には、デザイン変更の決定に関与するデータが結果に影響を与えないよう注意が求められます。変更の原因となるデータの傾向に気付くことで、無意識のうちに自分たちが望む結果を得るための変更を加えてしまうリスクも存在します。適応的手法が許容するデザイン変更の柔軟性は、試験の実施において有益な側面をもたらす一方で、科学的根拠に基づく厳密さが損なわれる可能性も内包しています。このため、デザイン変更に関わる適応的手法を使用する際には、合理的な範囲での変更に留意し、データの中立性を保つ努力が求められます。BauerとKohneの研究は、デザインの柔軟性がもたらす有用性と科学的な受容性との間に生じるトレードオフを明確に示しており、これにより適応的手法が抱える課題と可能性が浮き彫りにされました。研究者にとって、このような手法を適切に用いることは、試験結果の解釈を複雑にするものの、試験の精度や再現性を向上させるためには極めて有効です。また、この柔軟性を有効に活用するためには、適応的手法を適用する際に定められたガイドラインに従い、試験の途中での変更が統計的に正当化されることを確認する必要があります。例えば、主要評価項目の変更を含む大規模なデザイン変更を実施する場合、その変更が後の結果に与える影響について事前にシミュレーションや統計的検証を行い、変更の妥当性を判断するプロセスが不可欠です。このように、適応的手法の導入は柔軟な試験運用を可能にする一方で、科学的妥当性の維持という点で課題が残るため、試験デザインの変更は慎重に行う必要があります。試験が進行する中で得られるデータは、時として試験の方向性やデザインに影響を与えがちですが、特に治験などの重要な試験においては、データのバイアスを最小限に抑える工夫が求められます。