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臨床試験の監査

監査

スポンサーもしくはＦＤＡは，プロトコールの遵守，適切な文書化規制要件のコンプライアンス，有害事象報告を確保するために監査を実施する.

多くの場合，試験のスポンサーである製薬企業は，エラーが早期に解決されるように最初の患者が登録されたすぐ後にモニタリングに訪れる．

監査を実施するのが誰であろうと，監査人は. FDA 1572 Form を含む規制文書，研究者の臨床試験協定告を含むすべてのＩＲＢ文書,同意文書,治験薬の保管，薬局に保管されている記録のすべてを閲覧することを要求する.

これらの文書は，規制文書用のバインダーにしっかりと綴じられ，プロトコール情報室や研究事務局によって保管される．

監査時には，症例報告書に入力されたデータは原資料と照合され,正確さがチェックされる．

データには，研究の適格性，研究パラメータのコンプライアンス，放射線画像および検査の結果，併用薬，毒性，有害事象の検証が含まれている．

監査人はまた，試験薬がプロトコールにより決められた適切な投与量を用いたスケジュールにより与えられ，投薬されていることも確認する．

薬局は,どこでどのように試験薬が保存され．調合され，処分されているかについて監査される．

試験薬を処分する権限をもつ者は書面で指名される必要がある．

多くの場合，スポンサーは未使用の試験薬の返却を要求する．監査人はまた，ランダム化や治療の盲検化を維持するための手順を確認する.

ＦＤＡは型通りのものと「原因監査(for-cause)」の２種類の監査を行う．

型通りの監査は，多く登録している，もしくは第�V相の重要な試験に関与している施設で行われる．

型通りの監査中に重大な懸念が提起された時に原因監査が発生し，悪質な活動は公表される.原因監査は，報告されたデータが予想外に良好であったり，施設が予想外に多くの参加者を登録していたり，研究者が自分の専門領域外や実臨床の範囲外に多くの研究を行っている時にもまた実施される.

原因監査は通常，特定の研究もしくは参加者に関連する問題によって生まれるが，施設の臨床試験の活動のすべては，施設で行われた臨床研究の広い視野を得るために吟味される．

原因監査は，ほとんどの場合，施設に知らされずに実行される.

ＦＤＡの監査中に提起された問題のいくつかには，報告されていないまたは監視されていなかった有害事象，インフォームド・コンセントの問題やインフォームド・コンセントの過程の問題, IRBの対応不備，試験薬の総投与量の合計の不備，試験を行うのに必要な設備が存在しないことが含まれる．

最も深刻な違反行為は．偽装行為もしくは倫理的な不正行為である．

有害事象のモニタリングと報告

臨床研究の実施における重要な問題は，安全性と参加者の保護を維持することである．

したがって，毒性および有害事象をモニタリングし，スポンサーの方針やＣＦＲに従って報告することが不可欠である．

｢毒性｣および｢有害事象(adverse event, AE)｣という用語は，しばしば混乱し，互換的に使用される.

毒性とは，試験薬との因果関係を有する有害事象を指す.

例えば，抗生物質の起こりうる毒性としては皮膚の発疹がある.

FDAは有害事象(ＡＥ)を治療や医薬品の投与中に現れる，不都合な医学的事象と定義している．

治療との因果関係を持たなくてもよい(２１ CFR part 312).

重篤な有害事象(serious adverse event, SAE)2は，以下の不都合な医学的事象である．

・死に至る

・生命を脅かす

・入院や入院延長を必要とする

・持続的または重大な障害もしくは後遺症を引き起こす

・先天異常や出生異常をもたらす

・研究者が重大な危険を意味するものと判断するその他のあらゆる状態．

研究者，スポンサー，医薬品メーカー. FDAのような規制機関の問でより良いコミュニケーションやデータの共有につながるように，有害事象を報告するときは，一般的な用語を使用することが重要である.

標準化は，安全性モニタリング，解析，薬物開発を容易にする．

有害事象報告いくつかの標準システムがあり，プロトコールはそのシステムと使用されるバージョンを引用する．

有害事象共通用語基準（Common Terminology Criteria for Adverse Events, ＣＴＣＡＥ）は，米国がん研究所が主催し，がん治療評価プログラム(Cancer Therapy Evaluation Program. CTEP)によって開発された，臨床試験で使用される有害事象を報告する標準化された方法である．

バージョン4.0は，最近出版され，器官別大分類により構成され，重要度によって等級をつけ，医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）の用語を使用している.

臨床研究看護師と他の被験者の対応をする者は，試験治療の予想されるまたは起こりうる有害事象に精通していることが不可欠である．

プロトコールおよび治験薬概要書は,予想される有害事象が記述されており，研究チームへの資料として役立つ.インフォームド･コンセント文書は，参加者に対してこの目的を果たす.

参加者とその家族は予想される有害事象に関する教育を受ける必要がある．

これらの教育には．研究チームへの報告の教育，医療緊急事態とみなされるものについてのガイドラインがある．

臨床試験への参加者が経験したすべての有害事象は．参加者の医療録（原資料）に記載されていなければならない.

PIは有害事象が試験と関連があるか否かを決定する責任がある．

報告要件は，試験薬が製造販売後か否かに応じて異なる．

重篤な有害事象は，スポンサー. IRB, FDAに迅速に報告される．報告のための時間制限は，薬物やデバイス，イベントによって異なり，プロトコール文書で指定されている．

スポンサーはＦＤＡおよびその薬剤を使用して試験を実施している他の研究者全員に新薬（ＩＮＤ）安全性報告書を提供する．

研究者は，施設のＩＲＢもしくは中央ＩＲＢに記録を通知しなければならない.

データは, IND安全性報告のために使用し，報告されたＳＡＥによっては，プロトコール改定，同意文書の改正，治験薬概要書の変更につながる.

データ報告に関連する法的および規制上の問題

臨床研究の実施に参加するすべての人は，その役割に関係なく，研究の法律および規制面での必要な知識と理解を持つ責任がある．

規制は定期的に変更されるため，知識と理解を持つことは常に課題となる．

ただし，すべての必要な情報や変更はＦＤＡのＷｅｂサイトで簡単にアクセス可能である．

また，このＷｅｂサイトから，これらの変更およびその他の更新を電子メールで受信するためのシステムがある．

情報が容易に人手できるため無知を装うことは認められず，研究に参加しているすべての者は，臨床研究の実施を規定する基準やルールを遵守することが期待される．

規制要件が困難であると考えている者もいる．

しかし，規則についての知識やコンプライアンスは，研究参加者の保護と福利を包括的目的とする研究を実施する強固な基盤を確立する．

米国での臨床研究の実施の際にはＣＦＲに従うべきである.

CFRは．臨床試験のデザイン，実施，実行，モニタリング，解析，報告への道標を提供する．

規制は，音声データや研究に参加した被験者の保護を確保する.これらの規制に加えて. ICH (International Conference on Harmonzation, 国際調和会議）のガイドライン，州法，スポンサーと研究実施施設の標準的な操作手順がある．

連邦政府の資金を受ける研究は，連邦政府によって規制され，米国保健福祉省（ＤＨＨＳ）内で被験者保護局(Office of Human Research Protections, OＨＲＰ）によって管理される. FDAは，薬剤または製品の承認に関係する研究を規制している．

フォローアップ（追跡調査）と解析

登録目標が達成されると，試験は追跡期間に入る．

データは引き続き収集されるが，新たな患者は試験に登録されない．

この期間の長さは，試験デザインやエンドポイントにより異なる．

例えば，生存率が腫瘍学試験における主要エンドポイントである場合は，追跡期間はかなり長くなる可能性がある.

一般的には，追跡期問中に収集されるデータは最小限に保たれる．

施設で研究が終了すると，スポンサーは，すべての規制文書，未解決のＣＲＦクエリや編集，薬物の在庫を調査する終了訪問を実施する．

さらに，すべての有害事象および重篤な有害事象がＩＲＢおよびスポンサーに報告されているかの検証が行われる.

スポンサーが最終的な解析の準備をするこの時点で生じるデータクエリはかなりの数がある．

残りの試験薬は返却される．スポンサーによって決定された期間記録を保存するために準備がなされる.

すべてのデータが提出され，完成したとき，データベースは最終的なデータ解析の準備のために凍結される.

いかなる新しいデータも追加できないが,既存データで見つけられた間違いは訂正してもよい.データがクリーニングされると．統計学者は最終的な解析を開始する．

この解析から作成された報告書は，１つもしくは複数の刊行物に試験の結果を報告するために使用される.

記録保存

臨床試験からのデータと記録は維持されなければならない，これには，完成した症例報告書，原資料，すべての信書，薬局の記録，すべての規制文書のコピーが含まれる．

スポンサーは，記録が維持されなければならない期間に関して,研究施設に方向性を提供する．これは変動するし，15年以上となることもある.

国際的に実施された研究は．研究を実施する国の規則に従う必要がある．

最低でもINDの市販の適応が承認された日付から２年間，もしくは市販が承認されない場合は,研究中の使用薬物の輸送や発送後２年間，これらの記録は維持されなければならず, FDAに通知される.

IRBの記録は試験終了後．少なくとも３年間は保管されなければならない.

データ管理の重要な役割

データ管理は，臨床試験の結果に対して重要な役割を果たしている．

臨床試験の実施の成功に寄与する重要な要素には，詳細な統計とデータ管理計画，上手にデザインされ明確に杳かれたプロトコール．規制上の問題と研究の倫理的実施について精通している十分に訓練を受けたスタッフが配置された研究チームが含まれている．

さらには，研究チームのメンバー全貝が，プロトコールのデザインと開発に含まれていなければならない．

臨床研究を実施することは非常にやりがいのあることであり，チームが先端科学技術および新たな発見の最前線にいるための機会を提供する．

臨床試験の監査は、試験が適切に行われていることを確認し、プロトコールの遵守、適切な文書化、および有害事象の報告を保証するための重要なプロセスです。スポンサーやFDAなどの規制当局は、この目的のために監査を実施します。監査は臨床試験の信頼性と正確性を確保し、最終的には新薬や治療法が安全かつ効果的であることを確認するために不可欠です。監査は試験のあらゆる側面を対象にしており、治験データの正確性、有効性、適切な治験薬の管理、被験者の保護など、さまざまな要素が含まれます。多くの場合、試験のスポンサーである製薬企業は、エラーが早期に解決されるように、最初の患者が登録された直後にモニタリングを行います。これにより、試験の初期段階で問題を発見し、迅速に修正することが可能となり、試験の進行をスムーズに保つことができます。監査はスポンサーだけでなく、FDAなどの規制当局によっても行われることがあります。監査を実施する担当者は、FDA 1572フォームを含む規制文書、研究者の臨床試験契約書、IRB（倫理審査委員会）関連の文書、被験者からの同意書、治験薬の保管に関する記録など、試験に関連するすべての文書を閲覧し、確認します。これらの文書は、規制文書用のバインダーにしっかりと綴じられ、プロトコール情報室や研究事務局によって適切に保管されている必要があります。また、監査時には、症例報告書（Case Report Form: CRF）に入力されたデータが原資料と照合され、その正確さがチェックされます。データには、研究対象者の適格性、研究パラメータの遵守状況、放射線画像や検査結果、併用薬、毒性のデータ、および有害事象の検証が含まれます。これにより、試験のデータが信頼できるものであることを確認し、試験の結果が歪められていないことを保証します。さらに、監査担当者は試験薬がプロトコールに従って適切な投与量で、適切なスケジュールに基づいて被験者に投与されているかも確認します。試験薬の保管や管理が適切に行われていることは、試験の安全性に直接影響を与えるため、薬局での保管方法や処分方法も厳密に監査されます。試験薬を処分する権限を持つ者は、書面で指名される必要があり、多くの場合、スポンサーは未使用の試験薬の返却を要求します。監査担当者はまた、試験のランダム化や治療の盲検化が適切に維持されているかを確認するための手順も監査します。これは、試験の信頼性を保つために重要な要素であり、被験者や研究者が治療の内容を知らないまま試験が行われることで、バイアスを排除し、結果の客観性を保つためです。監査には、定型的な監査と「原因監査（for-cause）」の2種類があります。定型的な監査は、多くの被験者が登録されている試験や、重要な第�V相試験に関与する施設で行われます。第�V相試験は、新薬や治療法が承認される前の最終段階であり、その結果は新薬の承認に直接影響するため、特に慎重な監査が必要です。定型的な監査の際に重大な懸念が提起された場合、「原因監査」が発生します。原因監査は、悪質な活動が疑われる場合や、試験データに予期しない良好な結果が見られた場合に実施されることが多く、施設が予想以上に多くの参加者を登録している場合や、研究者が専門外の領域で多くの研究を行っている場合にも行われます。原因監査は通常、特定の研究や参加者に関連する問題が発生した場合に行われますが、監査中に施設全体の臨床試験活動が広範囲にわたって検討されることもあります。原因監査は通常、施設に事前通知されることなく実施され、突然行われることが一般的です。このため、施設は常に試験の準備を整えておく必要があります。FDAの監査中に提起される問題のいくつかには、報告されていない、または監視されていない有害事象、インフォームド・コンセントの問題、IRBの対応不備、試験薬の総投与量の不備、試験を行うために必要な設備の不足などが含まれます。これらの問題は、試験の品質と安全性に深刻な影響を与える可能性があるため、迅速に対処されるべきです。最も深刻な違反行為には、偽装行為や倫理的な不正行為が含まれます。これらは試験全体の信頼性を根本から揺るがすものであり、場合によっては法的な処罰が課されることもあります。有害事象のモニタリングと報告も臨床試験の実施において極めて重要な役割を果たします。臨床試験に参加する被験者の安全性を維持し、保護するためには、毒性および有害事象を適切にモニタリングし、スポンサーの方針や連邦規則（CFR）に従って報告することが不可欠です。「毒性」と「有害事象（Adverse Event: AE）」という用語は、しばしば混同されることがあり、互換的に使用されることもあります。毒性とは、試験薬との因果関係がある有害事象を指します。例えば、抗生物質の使用によって皮膚の発疹が発生する場合、それは毒性と見なされます。一方、FDAは有害事象（AE）を、治療や医薬品の投与中に発生する、望ましくない医学的な事象と定義しており、その事象が治療や投薬と因果関係を持たない場合でも有害事象として報告される必要があります。特に重篤な有害事象（Serious Adverse Event: SAE）は、生命を脅かす、入院や入院期間の延長が必要となる、持続的または重大な障害や後遺症を引き起こす、先天異常や出生異常をもたらす、または研究者が重大なリスクを意味するものと判断する状態を指します。臨床試験において有害事象を報告する際には、研究者、スポンサー、医薬品メーカー、FDAなどの規制当局の間でより良いコミュニケーションやデータの共有が行われるよう、標準化された用語を使用することが重要です。標準化された用語は、安全性モニタリング、データ解析、薬物開発を円滑に進めるために役立ちます。有害事象の報告にはいくつかの標準システムがあり、臨床試験のプロトコールにはどのシステムとバージョンが使用されるかが明記されています。