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データ収集と管理

症例報告書

症例報告書(case report form, CRF)は,必要なデータ要素を文書化するために，スポンサーもしくはPIが作成した事前印刷用紙である.

症例報告書は,紙ベースまたは電子媒体入力のいずれかになる．

フォームの実際のデザイン以外に開発時に考慮すべき問題は，紙媒体でも電子媒体でも一般的に同じである.

CRFの設計の仕方は，収集されたデータの質および正確に完成させるのに必要となる労力に影響を与える．

データは統計ソフトウェアとリンクさせ，データを変換する必要のないようにすべきである.

転記および変換誤差を最小にするために. CRFを介して得られたデータは．明確かつ簡潔であるべきである．

解釈がより困難になるので，長い文書は避けるべきである．適切にデザインされれば，監査やデータ解析ははるかに容易になる.

ＣＲＦの量は，試験デザインだけでなく，試験の種類やフェーズ（相）により異なる．

多くの試験では複数の報告書となるため，レイアウト，デザイン，各報告書の符号化においては可能な限り一貫していることが重要である．

さらに，報告書は組織的筋道立った方法で流れ，完成し，提出するのが容易でなければならない．

しばしば報告書は，研究中，治療中，フォローアップ中，研究終了といったプロトコールや研究訪問の流れに応じて分けられたバインダーに入れられている.

スポンサーは,報告書を完成させる方法およびデータ提出の要件を満たす方法を参加施設に説明するための手順書を開発している．

さらに,スポンサーは,通常，データ収集を含むプロトコールのすべての面を検討する研究者会議を行う．

スポンサーはまた，PIの責任の調査，データ入力，提出，報告要件といったＣＲＦを含むプロトコールの詳細の見直しを行うとき，施設訪問を実施する.

ＣＲＦに加えて，データは.患者の記録，カレンダー，質問票，通話履歴，郵送調査を使用して収集される．

これらのツールは，原資料と考えることができ，副作用，有害事象および経口投与の試験薬に対する患者のコンプライアンスを文書化するために使用される.

電子データ収集にはいくつかのアプローチがある.施設には完成した紙媒体版のＣＲＦがあり，データをコンピュータに入力する．

あるいは，データをデータ欄に直接入力する電子CRF (eCRF)がある．

データ欄のデザインには，符号化された値，ドロップダウンメニューによる複数の選択肢，テキスト入力が含まれる.

データベースシステムの選択

データ要素が決定され. CRFがデザインされた後，次のステップはコンピュータデータベースシステムを選択することである．

選択されたシステムは．施設の臨床試験活動のニーズを満たすのに必要な機能を有するように設計される必要がある．

これらのニーズに基づいて，施設はカスタマイズされたシステムを開発するか,もしくは利用可能な市販のシステムを購入する．

システムを選択するときの考慮事項は．システムの適用範囲，拡張性，相互運用性，セキュリティ，および基本構造である.

また，使いやすく，トレーニングやサポート資料が容易に利用可能なシステムを選択することが重要である．

使用するデータベースシステムは，電子記録および電子署名に対応できる必要があり，すべての要件は２１ CFR のpart 11 に記載されている．

電子記録を使用する者は.データが正確で信頼性が高く,入力するデータが変更されていないことを保証できるメカニズムを採用する必要がある．

例えば，検査および評価のため正確で完全な記録を作成する，記録を保護し，必要なときに取得する，承認された個人にのみアクセスを制限する，データを入力した者を容易に特定し，データが変更された時に明確に確認する，すなわち，監査証跡(audit trail)を維持する，電子署名のもとに個人のデータの説明および責任を保持する，適切なトレーニングを提供することである.

ＣＦＲを念頭に置きつつ電子データベースシステムを使用する際の標準作業手順書(standard operating procedure. SOP)を作成することが重要である.

Tompkinsによると, SOPは以下のものを含んでいる必要がある．

・符号化システム：データ分析を簡単にする一貫したデータ入力を促進するための規定された用語とビジネスルールをもつ明確に定義された符号化システム.

・セキュリティ：コンピュータセキュリティは，個々に割り当てられた固有のパスワード，計画的なパスワードの変更，セキュリティで保護されているコンピュータ，別の場所に保存されたバックアップテープ，定義されたユーザーの役割，ファイアウォールやウイルス対策などの基本事項を含む.さらに,データを保護するために暗号化と安全な転送機構が必要である.

・編集チェック：データベースは，プログラムされたパラメータと一致しないまたは必須欄が完成していないデータが入力されたときに．警告や制約が発動するようなデータ入力の編集チェックが必要である.

・現場のコンピュータのサポートとヘルプデスクの有効性：問題を解決し，現在のシステムを維持するために，技術的な専門知識を提供することが，調査機関，スポンサー，規制機関にとって臨床試験の実施を効率化するのに不可欠である．

データ収集

第�V相試験では7,500〜9,000のデータが各患者のために入力される.

したがって,試験は適切にスタッフが配置され．スタッフが適切に訓練されていることが重要である．

スタッフが酷使されておらず，十分な時間的余裕をもって業務を行う能力を有していることが重要である．

データ収集とプロトコールの遵守を担当するスタッフは，厳密にかつ詳細にチェックできる体制で編成されることが重要である.

この体制はデータ取得に障害となる可能性のあるものを事前に予測し，防止措置をとることを含む．

例えば，参加者を研究室に集めることが必要になったときに，研究室の業務時間は一致するか，必要とされる検査が週末や休日にふりかかるかどうか，といったことである．
データを電子的に提出するとき，最初にＣＲＦの紙媒体版に入力し，そのあと電子的に入力することもできるし，もしくは収集したデータを電子機器に直接入力することもできる．

オンラインでデータを入力するために使用される方法には，施設間接続もしくは仮想プライベートネットワーク(Virtual Private Network,ＶＰＮ）を利用した接続. Webアプリケーションや施設における電子的な収集を利用したデータ入力が含まれる.

ますます多くの携帯型デバイスが，研究スタッフと患者の両方でデータ入力のために使用されている．

電子的なデータ入力にはいくつかの利点がある．

１つ目は,特に誤ったデータを入力した場合,入力時のエラーはリアルタイムに特定することができる．

２つ目は，試験実施施設もスポンサーも，迅速にデータを分析することができる．

最後に,自助的に作成された報告は，予期せぬ数の有害事象や毒性,データの矛盾,欠落データ，登録の遅延といった問題点や傾向を研究者に警告することができる.

これらの問題意識は，それらを克服するための適時の計画の策定を促すことができる．

データ管理で発生する一般的な問題には，原資料の欠如，プロトコール遵守の過失，欠落データ．転記ミスが含まれる．さらに，データ入力の遅れが一般的であるが，データ未入力または遡及的に捕捉されたデータは，データの精度に影響を与えるので，対処しなければならない。

患者に関連する問題としては，有害事象の記憶の曖昧さやコンプライアンスの低さがある．

患者を支援するためのツールとしては，有害事象および毒性を記録する日記や検査予定や受診察予定を参照するための研究カレンダーがある．

これらの問題を未然に防ぐために，あらゆる努力がなされるべきである．

整理するのに役立つツールとしては，データ追跡ツール，通話記録，プロトコール要件を治療する医師に思い出させるためのシステムが含まれる.各患者のための臨床研究フォルダを作成すると，完成したＣＲＦのコピー，署名したインフォームド・コンセント，適格性チェックリスト，検査・画像・病理結果，研究カレンダーを含む研究関連書類を収納するのに便利である．

フォルダは，迅速かつ監査中に患者情報が必要とされる時のように，疑問が生じると容易に参照することができる．

データのソース（源）

原資料とはデータが最初に記録される場所である.

原資料は，研究参加者が存在しており，治療がプロトコールに従って行われているという，プロトコールの検査と結果を検証する．

原資料はオリジナルもしくは認証謄本とする．

原資料は，適格性および試験登録後に発生したイベントを含む試験への患者参加を反映すべきである．

監査人は，オリジナルの資料から取得したすべてのデータを組み合わせることにより，研究における治療の患者経過を再構築できるべきである．

プロトコールの遵守を決定づける唯一の方法は，原資料を参照することである．

文書化されていない，もしくは検証可能でないデータは，スポンサーや監査人の目には存在しないものである．

質問票，基本調査，患者の日記はすべての原資料として使用できる．

データの品質管理

データの質を監視するための手順を有することが重要である．

データを提出した者以外が品質管理チェックを行うべきである．

差し迫った外部監査の準備のためだけでなく，内部監査も定期的に行うべきである．

スポンサーに提出されたデータは，正確さと同様に完成度がチェックされる．

それと引き換えに,施設は，データの不整合に対処するもしくは明確にするためのクエリ(query,質問票）を受け取ることになる．

症例報告書に修正が必要な場合，修正は入力されたデータに一本線を用いて行われ，署名と日付を記入する．

消去，修正液の使用，その他のエラーの抹消は禁止されている．クエリに対して追加されたデータもまた，署名と日付が記入される．

すべてのクエリとその対応のコピーは，試験記録の一部として保存される．

データのクエリは，臨床試験の実施するうえでの通常のプロセスである.スタッフの最善の努力にもかかわらず，クエリの発生は避けられない．

データ安全性モニタリングと中問解析

効果安全性評価委員会(Data Safety Monitoring Board. DSMB)が試験を監視する．

データ安全性モニタリングは別の章で説明されている．

簡単に言うならば, DSMBは，登録割合，有害事象，利用可能な時はデータ記録を監視し，評価する.共有される情報に基づいて,登録や安全性の問題に対処するために，プロトコールの適格性基準の修正が行われるかもしれない．

データが,ある治療が別の治療より優れている，もしくは治療の効果が明らかにないという証拠を示すならば，試験は打ち切られる.

中間解析は，このような理由のために実施することが重要である．

プロトコールは，毒性および有害事象のための停止規則だけでなく，モニタリング計画の概要を説明する．

統計学的計画では，研究から早期脱落する患者の割合を予測する．早期脱落はＩＲＢの年次報告書に含まなければならない．

症例報告書（CRF）は、臨床試験において、スポンサーや主治医（PI: Principal Investigator）が作成する文書で、試験の重要なデータを文書化するために使用されます。CRFは紙ベース、もしくは電子媒体（eCRF: electronic Case Report Form）で作成され、収集されるデータは試験の結果や結論に直結するため、正確で質の高い情報が記録されることが求められます。CRFの設計は、データ収集の質や試験を効率的に進めるために重要な役割を果たします。例えば、フォームのデザインが複雑すぎると、試験スタッフが正確に入力するのが難しくなり、エラーが増加し、データの質が低下する可能性があります。そのため、明確で簡潔な設計が求められ、収集されたデータを統計解析ソフトウェアに直接リンクさせることで、データの変換や転記エラーを最小限に抑える必要があります。転記や変換によるエラーを防ぐために、CRFには、収集されるデータが分かりやすく入力できるよう、簡潔で明確な項目が設定されるべきです。特に、長文の入力や複雑な項目は避け、できるだけ解釈が容易な形式にすることが推奨されます。これにより、監査やデータ解析の際にもスムーズに進行できるようになり、試験全体の管理が効率的になります。CRFの量やデザインは、試験デザインや試験のフェーズ（相）によって異なり、例えば第�T相試験と第�V相試験では必要なデータの量や種類が大きく異なります。また、多くの試験では、複数の報告書が必要となるため、レイアウトやデザイン、各報告書の符号化が一貫していることが重要です。この一貫性が確保されることで、データの入力や解析が容易になり、試験全体の精度が向上します。報告書は、試験のプロトコールや研究訪問の流れに基づき、治療中やフォローアップ中などの異なるフェーズに応じて分類されることが多く、これにより、試験の進行状況やデータの管理が整理されやすくなります。スポンサーは、報告書の作成方法やデータ提出の要件を満たすための手順書を開発し、これに基づいて試験施設に指導を行います。さらに、スポンサーは、データ収集を含むプロトコールのすべての側面を検討するために研究者会議を開き、試験の進行状況やデータの正確性を確認します。また、スポンサーは、主治医や試験施設の責任範囲を確認し、CRFのデータ入力や提出、報告要件について調査を行うため、施設訪問を実施します。このように、スポンサーと試験施設の協力体制がしっかりしていることが、試験の成功に不可欠です。データ収集は、CRF以外にも患者の記録や質問票、通話履歴、郵送調査などを使用して行われ、これらのツールは原資料（Source Document）として扱われます。原資料は、治療の有効性や副作用の発生状況、有害事象の記録、経口投与のコンプライアンスなど、試験における重要なデータを文書化するために使用されます。電子データ収集の方法としては、紙ベースのCRFに入力したデータを後でコンピュータに入力する方法と、最初から電子媒体に直接入力する方法があります。電子CRF（eCRF）は、データの入力時に誤った情報を検出することができ、入力ミスをリアルタイムで防止することが可能です。電子データ収集には符号化された値やドロップダウンメニュー、テキスト入力など、様々なデザインが用いられます。データベースシステムを選択する際には、施設の臨床試験活動に必要な機能を満たすものであることが重要です。システムの選択は、施設が臨床試験において直面する特定のニーズに基づいて行われ、市販のシステムを購入するか、カスタマイズされたシステムを開発することになります。データベースシステムの選定においては、適用範囲、拡張性、相互運用性、セキュリティ、基本構造などの要素が考慮されるべきです。さらに、システムが使いやすく、トレーニングやサポート資料が容易に利用できることも重要です。また、使用するデータベースシステムは、電子記録や電子署名に対応できるものであり、21 CFR part 11 に準拠している必要があります。この規則は、電子データの正確性や信頼性、そして改ざんされていないことを保証するための要件を規定しています。例えば、データの入力がいつ誰によって行われたかを特定し、データの変更履歴を監査証跡（audit trail）として残すことが求められます。また、電子署名のもとに、個人のデータ入力や責任が追跡可能であることも必要です。電子データベースシステムを使用する際には、標準作業手順書（SOP: Standard Operating Procedure）を作成することが重要です。Tompkinsによると、SOPには符号化システム、セキュリティ、編集チェック、サポート体制などが含まれるべきだとされています。符号化システムは、データ分析を容易にするために一貫したデータ入力を促進するための規定された用語やビジネスルールを持ちます。セキュリティに関しては、個別に割り当てられた固有のパスワードや計画的なパスワードの変更、セキュリティ保護されたコンピュータ、バックアップデータの保存、ユーザーの役割の明確化、ファイアウォールやウイルス対策の導入が推奨されます。さらに、データ保護のために暗号化や安全な転送機構を使用することが求められます。編集チェックでは、データベースがプログラムされたパラメータと一致しないデータや、必須欄が未入力の場合に警告が表示されるよう設定されるべきです。また、現場のコンピュータサポートやヘルプデスクの有効性も試験の効率化に不可欠であり、技術的な問題を迅速に解決できる体制が必要です。第�V相試験では、1人の患者に対して7,500から9,000ものデータポイントが入力されるため、試験を適切に進めるためには、スタッフが適切に配置され、十分なトレーニングを受けることが重要です。試験に携わるスタッフが過労にならず、十分な時間的余裕を持って作業を行える体制が整っていることが求められます。データ収集やプロトコールの遵守を担当するスタッフは、厳密で詳細なチェック体制のもとに組織され、データの取得に障害が発生しないよう、予防措置が取られるべきです。例えば、患者を研究施設に集める場合、施設の運営時間が検査スケジュールと一致しているかどうか、週末や祝日に必要な検査が行えるかどうかなどを事前に確認することが大切です。データを電子的に提出する際には、まず紙ベースのCRFに入力してから電子的に入力する方法と、データを最初から電子機器に直接入力する方法の2つがあります。オンラインでデータを入力する際には、施設間のネットワーク接続や仮想プライベートネットワーク（VPN）、Webアプリケーションを使用することが一般的です。