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データ安全性モニタリング計画

被験者へのリスクを含むすべての研究は，データ安全性モニタリング計画を必要とする．

その大小とアプローチ法は．研究の性質，参加者の種類および介入の種類によって変化する．

多くの試験は，可能な限り被験者の安全を確保することを主要な機能とするDSMBのような外部のモニタリンググループを必要とする.

DSMBは試験の公正性を高める．

非常に多くの統計的または非統計的な取り組みがＤＳＭＢおよびその他の外部モニターによってなされている．

予想されるものと同じように，予想されない有害事象やその他の転帰についても考慮しなければならないため，単純な議論で試験を続行するべきかどうか，プロトコールを変更するべきかどうかを決めることはまず不可能である．

臨床試験を中止するか，変更するかを決定する多くの複雑な問題と要因を踏まえたデータおよび安全性モニタリングは.豊富な経験により生まれる．

臨床研究における予想外のリスク

１人の参加者あるいは研究者として臨床研究に従事しているとき、現在の知識および治療法の選択肢を拡大しようとする研究者としての願望あるいは個人的熱意により，また患者として次世代への意思表示あるいは藁(わら)にもすがる行動として，そう決心することがある．

決心に至るまでの考え方がどのようなものであろうと，すべて１つのことに帰着する．

すなわち，望ましい結果を求めるのである．これは実現されることもあり，実現されないこともある．

研究が成功すると，すべての者が利益を得る．失敗すると，まず第一に，試験を始めるための動機が疑問視される.

一連の臨床研究は全体的には予測可能であるが，その試験経過は，被験者および研究者の双方に対し重大であり，リスクを負わせるものとなる．

臨床研究における有害な結果は，研究対象の基礎疾患や実験的な介入の性質から得られている情報により予測できる場合もあれば，そうでない場合もある．

予測できない重大なリスクが発生した場合は，研究における国民の信頼を損ない，研究の規制，監視，管理に過度に制限する変化を導くという点で，非常に大きな影響を引き起こす．

予期しないリスクと臨床研究に対するそれらの幅広い影響についての２つの例を示す.

1999年，ペンシルベニア大学の研究者とバイオテクノロジー会社の共同研究者は，施設および国の規制機関のすべての承認を得て，オルニチントランスカルバミルアーゼ(ornithine transcarbamylase. OTC）欠乏として知られている稀な遺伝的な障害に対する遺伝子治療の第１相試験を開始した．

プロトコールによると. OTCをコード化しているヒト遺伝子をヒトのアデノウイルスベクターに組み込み, OTC欠損の患者に投与することを目的としていた．

ウィルスベクターからの遺伝子の発現が通常の酵素機能を再構成して，疾患による重度の代謝状態を改善することを期待していた．

既に広く知られている話であるが，被験者であるJessie Gelsingerがこの介入研究で死亡したことは，研究の研究代表者（PI）であるJames Wilson博士に対して，議会調査，訴訟，重大な反響を引き起こした。

重症複合免疫不全に対する遺伝子治療の早期相の試験において出現した予期しないリスクは，被験者の死を引き起こし，ヒト遺伝子組み換えのためのウィルスベクターの危険性の再評価につながった．

しかし．その調査と規制措置ははるかに小さいものであった．

細胞性免疫応答の成熟に関する重要な遺伝子を組み換えるために，フランスの研究者は．レトロウイルスのベクターを使用した.

その遺伝子を細胞分裂を調整するヒト染色体の部位に挿入したところ，リンパ球の悪性転換および白血病を引き起こすことがわかった．

一定のリスクは容易に予見することは不可能であり，研究中に判明することがある．

新たなヒトに対する介入研究をする以上は，研究対象者に対するすべての予知できないリスクを確実に防止することはできない．

ここで、どのようにプロトコールを計画するのか，どのようにサンプルサイズを算出すべきか，データ管理の最適な方法はどれか，どの介入が倫理的であるか,何を禁止するのか，が重要である．

臨床研究があまりにも複雑であるため，今日のすべての医療と同様，長期間の診療経験によってのみその専門的知識が得られるといえる．

臨床研究は，インフォームド・コンセントの書類を介した被験者と研究者の単なる契約以上ものがあるため．ますます複雑になっている．

合意にいたった被験者と研究者間には，神聖といってもよい信頼が存在する．

被験者は，プロトコールの要求事項に従うことになる．

研究者は，ありふれた日常の業務というよりは重要な仕事として携わるようになり，試験経過中の有害な事象をできるだけ小さくしようとする．

この関係を監視するのは,被験者に対するリスクを最小限にし，常に保護することを保証する責任を有する緻密に構成された委員会および機関である．

臨床研究の関心事はリスクが中心になる．

例えば，前臨床試験で健常人ボランティアに対する十分な忍容性が予測されている一方で，その新薬が彼になんら便益をもたらさない場合を考えてみよう．
薬物の分布および代謝を明らかにするような内容の試験のリスクは，そのボランティアにとって許容可能なものだろうか．他のすべてのがん化学療法が効かなくなった患者に，腫瘍（がん）抑制遺伝子を運ぶ新しいレトロウイルスベクターを投与することは正しいのであろうか．

リスクの問題は，臨床研究において非常に根本的なものであるため，連邦規則集（Code of Federal Regulations)の該当部分の中で大きな比重を占めている.

いくつかの異なる連邦政府関係部署および機関および無数のＩＲＢは，日常的に，被験者のリスクに関して意見を述べている．

研究の実施にはパートナーシップが必要であることを考え合わせると，リスクを巡る議論のすべてが，一方のパートナー，すなわち被験者のみに関連していることは驚くべきことである．

実際，被験者が直面するリスクや死亡する可能性と同等とは言わないまでも，研究者が直面するリスクについては述べられていない．

研究者は，臨床研究の実施において多くのリスクに直面している．

研究プロトコールの大変厄介な審査の過程では，新しい治療法を試験しようとする研究者の熱意が受け入れられないことが常である．

マウスで作用が見られたからといって，それをヒトに行うことが正当化されるわけではないためである．

しかし，研究への情熱を挫かれることが，研究者が直面する最も重大なリスクではない．

試験が失敗するかもしれないということもリスクの１つである．

ネガティブな試験は，ポジティブな試験ほど胸を躍らせるはずがない．

これもあまり重要ではない．これは，科学でよくあることである．

研究者にとって重大なリスクとは，次のように，何かが非常に悪い方向に進むことである．

患者が障害を受けたり，あるいは死亡する，または試験をデザインした際の判断が疑問視されることである．

また，不正行為や違法行為として告発される可能性もある．

臨床研究における意図的なごまかしやデータ改ざんはこれまで発生してきたことも事実であるし，これからは起こり続けるであろうと考えられるが，研究者がそのような不正行為で告発されたすべての事例が正当であるというわけではない．

被験者を保護するために構築された細かいメカニズムは，研究者を保護してくれるわけでない．

民間に比べると適正手続(due process)という概念は，アカデミアにおいてずっと遠い存在であり理論上の概念でしかない．

過去10年間にその仕事がメディアや連邦議会の公聴会で聴聞を受けた著名な科学者についてよく考えてみるとよい．

ペンシルバニア大学の研究者であるJames Wilson は遺伝子ベクター技術に対する所有権を有していたので, OCT遺伝子治療研究の計画と遂行における不適正な判断を非難された.

1995年, NIHクリニカルセンターの新しい臨床研究カリキュラムの初年度スケジュールを組むにあたり，コースディレクターのJohn Gallin は，筆者に，肝炎の新薬について，最近の経験を話すように求めてきた．

この薬剤は，投与された５例が死亡するまで有望視されていたが，その後，試験に関して国内で論争が巻き起こり，数人の著名な研究者のキャリアに終止符が打たれる際どい所までいった．

当初カタルシスのようなものであったが，時が経つとともに，学生も思うところがあり，より明快でバランスの良いものとなった．

肝炎研究に関連する問題は，政府の調査，訴訟，メディアの憶拠中傷により２年間にわたり泥沼化した．

問題の経緯は非常に複雑であるが、これはその時点のすべての詳細を示していない．

理由

どうして臨床研究を行うのか．人々が臨床研究に参加する理由は数多くある．

そしてまた，研究者白身にもこのような臨床研究を行う理由は，同様に様々である．

研究のボランティアとなる最も打算的な理由は，多くのお金が貰えることである．

おそらく，然るべき定職で得られるほどではないが，学生やホームレスの人々にとっては十分プラスになるものである．

インフルエンザウイルスの接種を受けたり，骨髄生検を受けたりする一部のボランティアの意思は，金銭によって決まる．

小切手さえ届けば，一時的な痛みや不便さは正当化されるようである．

金銭的なことを別にすると，臨床研究のボランティアとなる主要な理由は，一般的には家族または社会を助けることのできる知識および治療の発展に対し，少しでも寄与したいという願望である．

他のすべての治療に失敗した患者は，その治療が主流であろうが代替法であろうが，自身を科学に捧げることができる．

自身がすばらしい新薬の投与を受ける幸運に巡り合うかも知れないし，自身の受けた研究から得られた知見が次の被験者に便益をもたらすこともあるのである．

臨床研究のすべての被験者は,参加を決心する上で，自分自身の頭の中で計算を展開する．

何が便益で，何かリスクであるか．すべてのリスクは，あらかじめわかっているわけではなく，被験者より研究者の方がよりよく理解していると考えられる．

しかし,被験者は，ＩＲＢおよびＦＤＡを含む，自分を取り巻く研究者および研究界が，既知のリスクを正直に示し，治療してくれると信じている．

インフォームド・コンセントの手順も完璧なものとはいえない．被験者がたとえ十分に知らされていても，何か悪いことが起こった場合，真っ先にリスクの存在が思い浮かばないことは明らかである．

研究者の一部は．臨床研究は崇高な冒険であるという理由で従事している．

研究者をつき動かしているのは.「Microbe Hunters （微生物を追う人々）」(Paul de kruif著．社会に貢献した微生物学者13名の伝記），「Arrowsmith (アロースミス）」(1930年に米国初のノーベル文学賞受賞のSinclair Lewisの科学の理想に殉じる１人の研究者の人生を描いた作品），ノーベル賞受賞者または「Osier (William Osier)」に続きたいというはつらつとしたファンタジーである．

しかし，これらのファンタジー小説がそれはそれであり，自分たちの動機が利己的なものであることにすぐに気づくであろう．

ほんの少しの成果を得るためにも多くの労力が必要である．

科学はゆっくりと前進し，新しい洞察および技術により何度も中断する．

我々の多くは， NEJMに１つ論文が掲載されるだけで十分である．運がよければ，より多くを目指すことになる．

アカデミアにおける就職．昇進，給料，名声は，すべて研究成果にかかっているといえる．

このことは確かにシニカルなことである.

それでも，我々医師は「奇跡を信じよ」と教えられてきた．

我々は，自分の患者が何の手立てのほどこしようもなく悪い循環の中で悪化するのも見てきたし，患者が新薬により苦痛から開放されるのも見てきた．

重度のアナフィラキシー反応をエピネフリンで治療した経験があれば，奇跡の薬物は実在することを知っている．

同様に．マラリアに対するキニーネ，発熱に対するアスピリン，インスリンそしてペニシリンにも当てはまる．

しかしながら，我々の大きな願望を，正しい方向に向ける必要がある．臨床研究を行うことにより，また今日では．正式なコースに参加して学習することにより，我々は，臨床研究の基本原則を学ぶ．

医師と科学者，潜在的に両立しない者の両者になることを求められる．

しかし,我々は,我々の考え方を堅持しようとするチームおよび組織の中で働いているのである．

そして.分別のある患者ならば，試験への参加を断ってもおかしくない潜在的な副作用（顔等の変形，骨髄毒性，死亡まで）のリストを含むインフォームド･コンセント文書に署名するのである．

我々研究者は，被験者が臨床研究に参加するのと同じ理由で臨床研究を行う．

我々は，根っからの楽観主義者といえる.

もし何か悪いことが起こった場合でも，我々研究者は規則に従って物事を正しく行おうとしていたので，患者を保護するために研究を監督する立場にある所属機関は，研究者の過失に対してしっかりと保護してくれると考えるものである．

ここに意外とそうでないこともあるという訓話を示す．

データ安全性モニタリング計画は、すべての臨床試験や研究において、被験者の安全性を確保するための重要なプロセスです。臨床研究におけるリスクは、被験者の健康や安全に直接的な影響を与える可能性があるため、こうしたモニタリングの計画は不可欠です。データ安全性モニタリング計画の内容やそのアプローチは、研究の性質、参加者の種類、介入の種類に応じて大きく変わります。たとえば、新薬の試験や外科的な介入が伴う試験では、リスクが高いため、より詳細なモニタリングが必要になります。一方で、行動介入や観察研究では、リスクが低いため、比較的簡単なモニタリングで十分な場合もあります。こうした研究の性質に応じた計画を立てることが求められるのです。

多くの臨床試験では、被験者の安全性を確保するために外部のモニタリンググループが設置されます。これらのグループは、Data and Safety Monitoring Board（DSMB）などの名称で知られており、研究が公正かつ安全に進行しているかを監視します。DSMBは、研究者から独立した第三者として機能し、試験データを定期的に評価し、必要に応じて試験の中止やプロトコールの変更を推奨します。DSMBは、被験者の安全を第一に考え、試験の進行が被験者に不要なリスクを与える場合、試験を中止する権限も持っています。このように、DSMBは臨床試験の公正性を高めるだけでなく、被験者の保護を強化する役割を担っています。

非常に多くの統計的または非統計的な取り組みがDSMBおよびその他の外部モニターによって実施されています。例えば、DSMBは被験者に予期しない有害事象が発生した場合、その原因を迅速に分析し、必要に応じて試験の中断を検討します。予期される有害事象についても同様に、DSMBはそのリスクと利益を比較し、試験の継続が適切かどうかを判断します。これらの判断は非常に慎重に行われ、単純な議論で試験を続行するかどうかを決定することはまず不可能です。すべての臨床試験は、そのプロセスが複雑であり、被験者にとってのリスクを最小限に抑えるために豊富な経験と専門的な知識が必要です。

臨床研究における予測できないリスクは、研究者や被験者にとって常に大きな課題です。例えば、臨床研究に参加する患者は、次世代の治療法を試すために、自身の健康をリスクにさらす決意をすることがあります。これは、治療法の発展に貢献したいという願望や、最後の手段としての行動であることが多いです。しかし、研究者もまた、自身の知識と経験をもとに、新しい治療法を試みるという熱意を持って研究に臨んでいます。どのような理由であれ、すべての臨床研究は、望ましい結果を目指して行われますが、必ずしも成功するわけではありません。臨床試験が成功すれば、患者や研究者の双方が利益を得ますが、失敗した場合、その試験を開始するための動機や判断が疑問視されることになります。

臨床研究の過程では、予測可能なリスクもあれば、予測できないリスクもあります。特に、研究対象の基礎疾患や実験的な介入がもたらすリスクは、時には予測できないほど複雑です。予測できない重大なリスクが発生した場合、その影響は被験者や研究者だけでなく、社会全体に波及することがあります。例えば、1999年にペンシルベニア大学で行われた遺伝子治療の臨床試験で、被験者であるジェシー・ゲルシンガーが死亡したことは、臨床研究の安全性に対する信頼を大きく揺るがしました。この試験では、遺伝子治療がOTC欠乏症という稀な遺伝疾患に対する治療法として期待されていましたが、予期せぬ有害事象が発生し、結果的に被験者が命を落としました。この事例は、研究の設計や倫理的な問題に対する厳しい調査を引き起こし、臨床試験の安全性を再評価する契機となりました。

また、フランスで行われた重症複合免疫不全に対する遺伝子治療の初期試験でも、予期しないリスクが発生しました。この試験では、遺伝子をヒトの染色体に挿入するためにレトロウイルスベクターが使用されましたが、その結果、リンパ球が悪性化し、白血病を引き起こすという予期せぬ結果が生じました。こうした事例から、臨床研究においては、すべてのリスクを事前に予測することは難しいことが示されています。それでも、新たなヒトに対する介入研究を行う際には、研究対象者に対するリスクを最小限に抑えるために、厳格なプロトコールと倫理的な指針が求められます。

臨床研究が成功するためには、プロトコールの計画やサンプルサイズの算出、データ管理の方法、倫理的な介入の選定など、さまざまな要素が適切に計画される必要があります。特に、臨床試験は非常に複雑であり、その専門的知識は長年の経験によってのみ得られるものです。研究者は、インフォームド・コンセントを通じて被験者と契約を結びますが、その背後には、信頼という非常に重要な要素が存在します。被験者は、研究者やプロトコールに従う一方で、研究者は被験者の安全を最優先に考え、試験経過中に発生する有害事象を最小限に抑える責任があります。この関係を監視するのは、被験者に対するリスクを最小化し、常に保護する責任を持つ委員会や機関です。

臨床研究におけるリスク管理は、非常に根本的な問題であり、多くの議論を引き起こします。例えば、前臨床試験で健常者に対する忍容性が予測されている場合でも、そのリスクが許容されるものであるかどうかは慎重に検討されるべきです。がん患者に対して新しいレトロウイルスベクターを使用する場合、そのリスクと利益のバランスを取ることは非常に難しい課題です。臨床研究において、リスクの問題は非常に重要であり、連邦規則にも大きな比重が置かれています。いくつかの異なる連邦政府の部署や機関、そして無数のIRB（倫理審査委員会）は、日常的に被験者のリスクについて意見を述べており、研究の実施には慎重なパートナーシップが求められます。