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カサンドラの比喩

ウイルスの増殖を防ぐ化合物についての議論や、抗ウイルス療法の効果に関する不安、そしてFIAUという化合物の最終的な試験結果について：

「トロイアの王プリアモスと女王ヘカベの娘で，滅亡を予言したが無視された，神話に出てくるカサンドラのようなものである．」

この比喩は、何か重要なことを予言しても無視される状況を指しています。

おそらく、ウイルスの増殖を妨害する化合物の可能性についての予測が、初めは無視されていたことを示しています。

アシクロビルの言及

「抗ウイルス療法の実効性に対する根強い不安感は，アシクロビルの合成によりすぐに拭い去られた．」

アシクロビルは、ヘルペスウイルスなどの感染症に使われる有効な抗ウイルス薬です。

その合成によって、抗ウイルス療法の効果に対する不安が軽減されたことが述べられています。

未知の作用機序

「しかし，極めて重要な細胞増殖過程におけるヌクレオシドおよびその他の類似体による作用機序については，わかっていなかった（そして未だにわかってはいない）．」

抗ウイルス薬の中には、ウイルスのDNA合成を阻害するヌクレオシドやその類似体が含まれますが、その作用機序が未だ解明されていないことが述べられています。

FIAUの試験結果

「この未知のことが，致命的となりうることがFIAUの最後の試験で示された．」

FIAUは、かつてがんやウイルス感染症の治療における候補として研究されていましたが、その後安全性の問題が浮上し、試験が中止されました。

この文章では、FIAUの最終的な試験結果が、未知の作用機序が致命的なリスクをもたらす可能性を示していることが述べられています。

延長臨床試験

1993年初頭、FIAUに対する期待は非常に高かった。

経口投与で主要なヒトウイルスの血中レベルを抑制でき、市場の需要が大きいと見込まれていました。

Oclassen PharmaceuticalsはFIAUの開発には大規模で高額な臨床試験が必要であるとして、援助を求めました。

その中で、世界的な製薬企業であるイーライリリー社がFIAUの試験をリードすることが選ばれました。

リリー社の計画は、FIAUを錠剤として製剤化し、投与期間を1年間に延長し、米国やアジアで試験を拡大することでした。

しかし、NIHは別の6ヶ月間の投与試験を行う必要があると考え、1993年3月にその試験を開始しました。

この試験では、HBV感染以外の問題のない24人の患者に対し、0.1または0.25 mg/kg/日の投与が設計されました。

投与後8?10週間後、数人の患者が嘔気や疲労を報告し始め、プロトコールに従って減量または中止されました。

最初の登録患者の一人は、投与後4週間後に感覚異常を認識しました。

神経伝導検査は正常でしたが、FIAUの用量を減量しても症状が持続し、投与を中止しました。

その後、患者の症状は悪化し、最終的に死亡しました。

他の参加者も様々な毒性徴候を示し、数人が死亡しましたが、いくつかは緊急肝移植によって生き残り、他の数人は完全に回復しました。

結局、FIAUの投与は安全でないことが明らかになりました。

FIAUの毒性

患者の衰弱の原因は、続く2年間にわたり、多くの施設の共同研究者チームによる分子生物学、生化学、毒性学、動物モデル試験により、次第に明らかになりました。

急性反応の性質は、この詳細な研究に重要な糸口を提供しました。

FIAU投与を受け死亡に至った患者は、血中乳酸濃度を大きく上昇させ、血液pHが7.0を下回ることも数回ありました。

肝不全は、低アルブミン血症、低プロトロンビン血症で示される肝細胞合成機能の完全な喪失、さらにアミノトランスフェラーゼ濃度のわずかな増加しか伴わない死亡直前のビリルビン20 mg/dLへの増加という特徴がありました。

血清アミラーゼの上昇とともに、血清リパーゼ濃度が上昇しました。

世界中の専門家に相談し、アドバイスを得るためいくつかの特別委員会を召集し、この経過を改善するために有用と考えられる治療をすべて試みましたが、ほとんど奏効しなかった。

毒性はヌクレオシド誘導体から生じたとも考えられ、細胞内の合成経路からFIAU分子を除去するため、チミジンおよびウリジンを静注しました。

アシドーシスを改善するため、高用量のテキストロースおよび大量の重炭酸塩を静注しました。

また、ある日の夕方遅く、1人の被験者における肝不全治療のため、FDAから実験的装置を使用する許可を得ました。この装置は毛細管チューブ内で肝芽細胞腫200 gを増殖させたカラムで、人工肝臓としての試験の最も初期段階のものでした。

ドナー肝臓を待つ間、この装置にて体外循環を行いました。

それにもかかわらず、この患者は死亡しました。現在でもなお、これらの最終的な治療法のいずれかが有用であったという確信はありません。

命を助けることができたと確信している唯一の治療法は、肝移植でした。これは5例で試みられましたが、3例は、実施された時点であまりにも病態が悪化していました。

移植第1週を乗り越えたのは2例だけであり、この2例は全く正常な肝機能を示し、少なくとも数年間生存しました。

FIAUという化合物に関する試験結果は、カサンドラの比喩に例えられ、重要な予言が無視される状況を象徴しています。この比喩は、ギリシャ神話に登場するトロイアの王女カサンドラの話に由来しています。彼女は神から予言の能力を与えられたものの、彼女の予言は誰にも信じられず、トロイアの滅亡を防ぐことができませんでした。同様に、FIAUという化合物がウイルスの増殖を抑制する可能性が初めて指摘された際、その重要性が十分に認識されず、後にその作用機序が未解明であることが問題となり、致命的な結果をもたらしました。抗ウイルス療法に対する不安感が根強く残る中、アシクロビルという薬の登場がその不安を大きく払拭しました。アシクロビルは、ヘルペスウイルスなどの感染症に対して非常に有効な抗ウイルス薬であり、その合成によって抗ウイルス療法の効果が広く認められるようになりました。しかしながら、抗ウイルス薬の中には、ウイルスのDNA合成を阻害するヌクレオシドやその類似体が含まれており、その作用機序については未だに解明されていない部分が多く残っています。この点が特に問題となったのが、FIAUという化合物の試験結果でした。FIAUはかつてがんやウイルス感染症の治療における候補として期待されていた化合物であり、経口投与により主要なヒトウイルスの血中レベルを抑制できる可能性が高いと見られていました。1993年初頭には、FIAUに対する期待は非常に高く、臨床試験が行われていました。当時、Oclassen PharmaceuticalsはFIAUの開発には大規模で高額な臨床試験が必要であるとし、製薬会社に援助を求めました。結果的に、世界的な製薬企業であるイーライリリー社がFIAUの試験を主導することになり、錠剤として製剤化し、投与期間を1年間に延長して米国やアジアで試験を拡大する計画が進められていました。しかしながら、国立衛生研究所（NIH）は、FIAUの安全性を確保するため、まず6ヶ月間の投与試験を行う必要があると判断し、1993年3月に試験が開始されました。この試験では、B型肝炎ウイルス（HBV）感染以外に健康上の問題がない24人の患者に対して、FIAUが0.1または0.25 mg/kg/日の投与で設計されました。投与後8〜10週間後に、一部の患者が嘔気や疲労を訴え始め、プロトコールに従ってFIAUの用量を減らすか、投与を中止する措置が取られました。最初の登録患者の一人は、FIAU投与後4週間で感覚異常を感じ始めました。神経伝導検査では異常は見られませんでしたが、FIAUの用量を減らしても症状は持続し、その後、FIAUの投与が完全に中止されました。しかし、残念ながら、この患者の症状はさらに悪化し、最終的には死亡に至りました。FIAUを投与された他の参加者たちも同様に、様々な毒性の兆候を示し、最終的に数名が死亡しました。一部の患者は緊急肝移植によって生き延びることができましたが、その他の患者は完全に回復することができませんでした。この出来事により、FIAUの投与は安全ではないことが明らかになりました。FIAUの毒性についての詳細な調査が続けられ、患者たちの衰弱の原因は、2年にわたる複数の研究施設による共同研究によって次第に明らかになりました。分子生物学、生化学、毒性学、および動物モデル試験が実施され、その結果、FIAUの投与が急性反応を引き起こしていたことが確認されました。FIAUを投与された患者たちは、血中乳酸濃度が著しく上昇し、血液pHが7.0を下回ることもありました。肝不全も進行し、低アルブミン血症や低プロトロンビン血症など、肝細胞の合成機能が完全に失われた状態が確認されました。さらに、アミノトランスフェラーゼ濃度がわずかに増加し、死亡直前にはビリルビンが20 mg/dLにまで上昇するなど、深刻な症状が見られました。加えて、血清アミラーゼやリパーゼの濃度も上昇し、膵臓にも影響を及ぼしていました。FIAUの毒性に関する問題は、複数の専門家によって詳細に調査され、患者の状態を改善するために可能な限りの治療が試みられました。例えば、ヌクレオシド誘導体が毒性を引き起こしている可能性が指摘され、細胞内の合成経路からFIAU分子を除去するためにチミジンおよびウリジンの静脈注射が行われました。また、アシドーシス（酸血症）を改善するために、高用量のテキストロースや大量の重炭酸塩が静脈注射されました。さらに、ある日の夕方には、FDA（アメリカ食品医薬品局）から実験的な人工肝臓装置の使用許可が下り、この装置がFIAUによる肝不全治療のために用いられることになりました。この人工肝臓は、毛細管チューブ内で肝芽細胞腫200グラムを増殖させたカラムで構成されており、非常に初期段階の試験段階にあった装置でした。この装置を用いて、ドナー肝臓を待つ間、体外循環が行われました。しかし、残念ながら、この患者は最終的に死亡しました。このように、FIAUによる毒性に対する治療法が試みられたにもかかわらず、ほとんどの治療は奏効せず、患者の命を救うことはできませんでした。FIAUによる毒性は、特にヌクレオシド誘導体から発生したと考えられており、FIAUの分子が細胞内でどのように代謝され、どのように毒性を引き起こすのかは未だに完全には解明されていません。この点に関して、今後のさらなる研究が必要とされています。現在でもなお、FIAUに対する最終的な治療法の有効性については確信を持てるものはほとんどありません。唯一効果的であった治療法は、肝移植でした。FIAUの投与によって深刻な肝不全を引き起こした患者に対して、5例の肝移植が試みられましたが、そのうち3例は、移植が行われた時点ですでに病態が非常に悪化していたため、移植後1週間以内に死亡しました。移植第1週を乗り越えたのは2例だけであり、これらの患者はその後、完全に正常な肝機能を回復し、少なくとも数年間は生存しました。このように、FIAUの臨床試験は、ウイルスの増殖を抑制するという希望的な側面と、致命的な毒性を持つ危険性を併せ持つものでした。