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薬剤開発

FIAU試験の死亡事故により，肝炎のための薬剤開発は２年間も中断した.

HIVレトロウイルスを阻害する薬剤であるラミブジンが. HBVの強力な阻害剤でもあるということがわかり，その開発も息を吹き返した。

ラミブジンの拡大試験およびＨ�W/AIDSについての承認は．ラミブジンが全般的に安全な薬剤であることを証明した1998年後半，肝炎の長期治療のためのラミブジンの承認が, FDA諮問委員会により推奨された．

この成功により，安全かつ有効な肝炎用薬が開発できると楽観論が復活した．

慢性Ｂ型肝炎の患者集団において，ラミブジンとインターフェロンα2bの併用はラミブジン単独よりも良好であったということの証明はもう１つの重要な発見であった.

テノフォビルやアデフォビルといった期待される多くの研究用薬剤を用いたヒトを対象とした臨床試験が開始された．

これらの薬剤は，現在, FIAUの致死的毒性を証明した唯一の動物モデルであるウッドチャックで試験中のものもある.

さらに，すべての関連薬剤は，現在. 1990年代前半にはなかったミトコンドリア損傷のアッセイの対象となっている.

FIAU投与を受けた５例の死亡が極めて重要な教訓をもたらしたのである.

FIAUの悲劇は，肝炎のための薬剤開発以外にも影響を及ぼした．

これにより，薬剤開発プロセス全般および臨床研究全体が見直されることとなったのである.

FIAU試験の死亡の意味する所をさらに考察するため，この事件により持ち上がった幅広い一般的疑問についてここにまとめた．

新薬の前臨床試験は，毒性を確実に予測できるか

新薬を初めてヒトに投与する者は，その過程そのものに興奮と緊張を覚える．

真に新しいことを行う機会を実感する一方で，引き続き起こることについて十分な知識がないままに事を始めるということを実感するのである．

我々がこれらのヒトでの最初の臨床試験を行おうとする判断は，その薬剤に対して感じられるニーズとその薬剤に対する安全性の予測の両者による．

医師が病気の患者と対面すると，ニーズはきわめて容易に確認することができる．

問題は，薬剤の安全性を評価する際に生ずる．

通常の細胞経路を阻害し，培養細胞に毒性を示し．動物に損傷を与える薬剤は，ヒトにも同様に毒性を示す可能性が考えられるが，これらのいずれでも作用がみられない薬剤であってもヒトに対しては毒となる可能性がある．

いかなる細胞培養システムまたは動物モデルであっても．生きているヒトにおける薬剤の分布，代謝，作用を完全には再現できない．

ヒトにおいて試験を行うことに優る方法はないのである．

非常に注意深く評価してみても, FIAUの前臨床データでその毒性の性質または重症度を予測したものがないことは明確であった．

ミトコンドリア損傷の新しいアッセイの開発や，新しい肝炎用薬の長期試験としてウッドチャックモデルを採用することで我々は将来においてある程度準備万端とはいえるが，ヒトを対象とする臨床試験においては予想だにできない結果が起こる可能性のあることは医薬品開発における残酷な真実である．

どのような時点でも．我々ができることは，悪い結果の起こる可能性を軽減するため，前臨床試験において常に妥当なステップを踏むことである．

さらに，我々は，新しい医薬品の市場での将来性，研究者の熱意，絶望的な患者からの要望は，新薬が害となる可能性に目をつぶらせてしまうことを認識しておかねばならない．

我々自身の良識以外に，これらに対する最もよい対抗手段はＦＤＡしかないのである．

医薬品の臨床試験の被験者は，慎重かつ客観的十分に監視されているか

ＦＩＡＵ試験において研究者として我々が行ったことへの１つの批判として，我々が患者の代謝障害の初期徴候である疲労および嘔気の報告を退けたことがあげられる．

当時．我々は，これらの症状が，標準的慢性肝炎治療である組換えインターフェロンα投与でしばしばみられる症状よりは悪くないと合理的に考えていた．

しかしながら．問題は，研究者が自身の仕事に公平な監視の方が好都合と考えられるということである．

問題はどのようにそれを行うかは，疑問である．

筆者らの試験の評価から, FDAは，有害反応について，研究者がより高頻度にかつより詳細にＦＤＡに通知することを必要とする新しい規制を広めることを提案した．
表面的には，これが臨床研究に有用であるからという理由であったが，この提案は多くの欠点があり，この規制が承認されることはなかった．

もちろん．このような規制は，新製品を市場に送り出すために既に高い費用を投じている業界もさらなる費用がかさむことから反対した．

我々研究者も臨床研究に係わる事務処理負担が既に過剰であると考えていたため反対した．

これらの規制に対し最も洞察力があり，バランスのとれたコメントは，試験の調査の中で, NIH所長諮問委員会およびIOMによりなされた．

両グループは，提案された規制の目的に利点を見出したが，薬剤開発にとっては著しい障害になると結論づけた．

この事件に対する幅広い論評において．IOMは，臨床試験にリアルタイムのモニタリングが必要であることを提案した.

彼らは，従来の症例記録用紙では，数力月から数年後にしか評価されないため，その使用を止めるべきであるとした．

電子データ入力により，注目される試験のイベントのよりタイムリーな評価が可能と考えられていた．

そのような名称はついていないが，リスクの高い試験の定期的な監視のため. IOMはまた，効果安全性評価委員会（ＤＳＭＢ）のより広い使用も提唱した.

DSMBは，今日，大規模共同試験においてしばしば使用されている．

ただし．これを一般的に使用するとなると，臨床試験を主催する施設のスタッフおよび財源にかなりの負担をかけることになる．

それにもかかわらず，一部FIAUのエピソードの結果として，現在すべてのＮＩＨ資金による臨床研究は，予期しないもしくは重度の有害事象の所見を明らかにし，即座に対応するために，モニタリング計画を作成し，実行することを要求される.

IOMにより提案された第二の，そして重要な問題は，患者の追跡調査に関することであった．

薬剤開発の初期において，投与コース完了後，試験参加者を２〜４週間のみモニターすることが多い.

FDAは，すべての参加者を投与終了後３ヵ月間モニターすることを提案し. FIAUでみられたような予想外の遅発性の毒性がないことを確かめるまで，次の試験を進めないことを提案した.

IOMは，長期間の追跡調査は支持するが，小規模で初期の試験において遅発性現象を解釈することがいかに困難なことかを指摘した.

NIH所長諮問委員会は，この問題に踏み込んで，長期問の追跡期間を完了してから次の臨床試験を進めるのでは，薬剤開発があまりに遅れ過ぎると結論付けた．
それらの正当な妥協点は，前の試験の患者をまだ観察中であっても次の試験を進めることを許可することと考えられる．

最後に. FDAは，有害反応報告に関する必要事項の変更を提案した．

現在，研究者は，すべての予測できないまたは重篤な有害反応を適宜報告しなければならない．

予測できない有害反応とは，薬剤に関する既存の情報により予測できない反応のことであり．重篤な反応とは．生命を脅かす，永久的な障害を起こす，即時の入院が必要なもの，あるいは先天異常，がん．過剰投与である。

ＦＤＡは，以下のような重篤な薬物有害事象の再定義を提案した．

致命的あるいは生命を脅かし，持続性または有意な障害を引き起こす（無力，入院の必要または延長，永久的身体機能障害または永久的身体構造損傷を防ぐためには内科的または外科的介入が必要．あるいは先天異常）.

明らかに，今回のＦＤＡの意図は．新しい医薬品が有害に作用する可能性について十分な評価が必要であることで，賞賛に値する．

しかし. IOMは，この新しい定義は，安全性報告の膨大な増加につながると考えた．

彼らは，「このような努力を加えることによって得られる便益がリスクに優るかどうかは,疑わしい」と考えた。

臨床研究を実施するうえで,何が我々の目標なのか，被験者に対するリスクを最小限度にして，医学を進歩させることである．

文書業務の必要性が増えれば，被験者を疎かにすることになる可能性が考えられる．

そうなると，研究に対し，恐ろしい影響を及ぼし，費用が高くなり，研究者が守りにくい規制を遵守しないことでリスクがより増大すると考えられる．

しかし，独立した臨床医が．更新されていくデータベースを綿密に調べることにより進行中の試験を積極的にモニターする体制を確立できるはずである．

現行のDSMBのシステムは，この方向への一段階であるが，累積的試験報告の定期的な提出が必要である．

委任されたモニターが．それ以外はガードされているコンピューターファイルに思いのままアクセスし，進行している試験の安全性および進行に対する意見を出すことができれば，より良いと考えられる．

臨床研究のための教育

ＦＩＡＵを用いた研究のように，悲劇的な研究結果は．臨床研究が経験豊かな上級医の指導者の惻で仕事を学ぶ研究者のサイドワークとはもはや考えることができないことを我々に教えてくれた.

それは.慎重なトレーニングを必要とする膨大な事業である.

これは訓練をつむ臨床医学研究者への制度的関与のエビデンスである．

これに加えて，現在ＮＩＨは，トレーニングとキャリア開発のための助成金と臨床医学研究者のための奨学金プログラムに資金を供給している

NIHの透明性および真に優れた同僚との注目に値する協力体制は，臨床研究におけるこの悲劇への関心を非常に高いものにした．

これらの試験を単独で行っていたら，物事はまた違った方向に展開していただろうと想像すると恐ろしくなる．

これまで以上に共同研究しようと考えており，より大きな生産性および安全性のためにある程度の独立性を犠牲にしても構わないと思っている．

FIAU試験での死亡事故は、肝炎治療薬の開発に大きな影響を与えました。この事故の結果、肝炎治療薬の開発は約2年間中断され、業界全体に衝撃を与えました。しかし、その後、HIVレトロウイルスを阻害する薬剤として知られるラミブジンが、実はB型肝炎ウイルス（HBV）にも強力な効果を持つことが判明し、肝炎治療薬の開発が再び動き出すこととなりました。この発見は、肝炎治療薬開発の分野に新たな希望をもたらし、業界全体が再び活気づきました。ラミブジンはその後、拡大試験を経て、HIV/AIDS治療においても安全であることが証明されました。そして1998年後半には、FDA諮問委員会がラミブジンを肝炎の長期治療薬として承認することを推奨しました。この成功は、肝炎治療薬の開発が安全かつ効果的に行われる可能性を示す重要な転換点となり、多くの楽観的な見方が復活しました。さらに、慢性B型肝炎の患者を対象とした臨床試験において、ラミブジンとインターフェロンα2bの併用療法が、ラミブジン単独投与よりも優れた効果を示すことが証明されました。この結果もまた、肝炎治療薬開発における重要な一歩として評価されました。こうした背景の中、テノフォビルやアデフォビルといった新たな研究用薬剤を用いた臨床試験が開始され、多くの期待が寄せられることとなりました。これらの薬剤は、FIAUの致死的毒性を証明した唯一の動物モデルであるウッドチャックを使った試験でも研究されており、さらなる開発が進められています。また、FIAUの悲劇から学んだ教訓に基づき、現在ではすべての関連薬剤がミトコンドリア損傷のアッセイを通じて厳密に評価されています。1990年代前半には存在しなかったこのアッセイが導入されたことで、薬剤の毒性をより早期に検出し、開発プロセスの安全性が向上しました。FIAU試験で5名が死亡したことは、薬剤開発のリスクとその影響を再認識させる重大な出来事でした。この事件は、肝炎治療薬の開発にとどまらず、薬剤開発全般に対する見直しを引き起こし、臨床試験の進め方や倫理的な配慮に対する厳格な再評価を促しました。特に、前臨床試験における毒性の予測精度が問われ、新薬を人間に初めて投与する際のリスクや緊張感についても再考されました。新薬の開発においては、薬剤のニーズとその安全性のバランスが常に問題となります。医師が病気の患者と向き合う際、薬剤の必要性は明確に感じられるものの、安全性の評価は一筋縄ではいきません。通常の細胞経路を阻害し、培養細胞や動物モデルにおいて毒性を示す薬剤は、人間にも同様の毒性を引き起こす可能性がありますが、逆にこれらのモデルで安全とされている薬剤が人間において毒性を示すこともあり得ます。どのような細胞培養システムや動物モデルを使用しても、生きた人間における薬剤の分布、代謝、作用を完全に再現することはできません。最終的には、人間を対象とした臨床試験が不可欠であり、そのリスクを如何に軽減するかが重要な課題です。FIAUの前臨床データを慎重に評価しても、その毒性の性質や重篤度を予測することはできなかったことが明らかです。ミトコンドリア損傷の新たなアッセイの開発や、ウッドチャックモデルを用いた長期試験によって、ある程度の備えができるようになりましたが、それでもなお、臨床試験において予期せぬ結果が発生する可能性は常に存在します。これこそが医薬品開発の残酷な現実であり、どの段階においても、悪い結果が生じる可能性を最小限に抑えるため、前臨床試験で適切なステップを踏むことが求められます。また、新薬の市場展開における経済的なプレッシャーや、研究者の熱意、さらには患者の切実な要求が、新薬が持つ潜在的なリスクに目をつぶらせる可能性も指摘されています。こうした状況に対して、最も効果的な対抗手段としては、FDAの厳格な規制が挙げられます。FIAU試験の死亡事故を受け、臨床試験の被験者に対する監視体制も強化されました。FIAU試験では、研究者が患者から報告された初期の疲労や嘔気といった代謝障害の兆候を軽視したことが批判されました。当時、研究者たちはこれらの症状が標準的な慢性肝炎治療であるインターフェロンαの副作用と比べても深刻ではないと判断していましたが、この判断が誤りであったことが後に明らかになりました。問題は、研究者が自身の研究に対する客観的な監視が必ずしも行われていなかったことであり、この点についても議論が重ねられました。この事件を契機に、FDAは有害反応に関する報告の頻度や詳細さを求める新たな規制の提案を行いましたが、この規制は業界からの反対により承認されませんでした。製薬業界は、新製品を市場に投入するために既に多大な費用を費やしているため、さらなるコストの増加を懸念して反対しました。また、研究者たちも、既に臨床研究にかかる事務処理が過剰であるとして、この規制に反対しました。しかしながら、NIH所長諮問委員会やIOM（医学研究所）による調査では、提案された規制の意図には一定の利点があるものの、薬剤開発においては大きな障害になると結論づけられました。この事件に対するIOMの幅広い評価の中で、臨床試験におけるリアルタイムモニタリングの必要性が提案されました。従来の症例記録用紙では、試験結果が数ヶ月から数年後にしか評価されないため、IOMは電子データ入力を通じて試験のイベントをよりタイムリーに評価できるシステムの導入を推奨しました。また、IOMは、リスクの高い試験の定期的な監視を行うため、DSMB（データ・安全性モニタリング委員会）のより広範な使用を提案しました。DSMBは現在、大規模な共同試験において頻繁に使用されていますが、このシステムを一般的に使用することは臨床試験を主催する施設にとってスタッフや財源の負担が大きいという課題があります。それにもかかわらず、FIAUのエピソードを受け、現在ではすべてのNIH資金による臨床研究において、予期しないもしくは重大な有害事象が発生した場合に即座に対応するためのモニタリング計画を作成し、実行することが要求されています。また、IOMは患者の長期追跡調査の重要性も指摘しました。