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強化登録デザイン

クロスオーバーデザインの一形態，強化登録デザイン(enriched enrollment design)は患者のほんの少数しか反応しない治療法を調べるのに有用であろう.

もし従来型の臨床試験において結果が統計学的に有意でなくて．介入が患者の部分集団に対して有用であると思われるときに，効果のあった人たちを後付け的に示して．その治療法によってその人たちが救われたと主張することはできない．

有用な戦略となり得るのは，効果のあった人たちを次の前向きな比較試験に組み入れることである．

もし次の試験の結果を単独で検討して統計学的に有意であれば，それらの患者の最初の反応は単なる偶然ではなかったことが示唆される．

強化登録デザインは．統計学的に妥当なときもあるけれども，治療に先立つ曝露が二重盲検化法より効果的であるといった（特に特徴的な副作用を持つ治療の場合），誤って肯定的な結果をもたらすことがあるかも知れないという批判にさらされている．

他にも，効果のある人という強化された集団からの肯定的な結果は，もはや全患者集団には一般化できず，むしろ同様に定義された効果のある人という部分集団に一般化されるだけであるという警告もある.

強化登録試験は，治療反応性に対してある限定されたエビデンスを示し，それゆえにさらなる試験を示唆するという理由で．治療介入試験においては興味深いかも知れない．

要因デザイン

要因デザイン(factorial design)においては，ある要因（治療法または条件）の各水準は，他の各要因の各水準との組み合わせの中に生じる．

実験単位は個々の治療法ではなくむしろ治療法の組み合わせに対してランダムに割り当てられる.

ISIS4研究(Fourth International Study of Infarct Survival)は，３つの治療法（経ロカプトプリル，経口一硝酸，静脈内硫酸マグネシウム）の要因試験としてデザインされた大規模多施設共同ランダム化比較試験（ＲＣＴ）であった.

この試験の目的は，心筋梗塞（MI）が疑われる患者にこれら３つの治療法の組み合わせの効果(effectiveness)を35日目の生存で評価する．

３つの治療法は２つの組み合わせ（例えば，プラセボ，標準用量）投与である．したがって，この試験では可能な治療法の組み合わせが８つ（2×2×2＝8）あった．

各患者は, 1/8 (12.5%)の確率で８つの組み合わせのうちの１つにランダム化に割付けられた．

各治療法の組み合わせは異なる被験者の群でテストされるため，いろいろな治療法間の交互作用あるいは相乗効果を反応（例えば，35日目の死亡率）について推定することができる．

要因デザインの主たる課題は，十分に大きな標本サイズを選択して，意味のある交互作用を高い検出力，あるいは，もし交互作用が本当にあるのであればそれを統計学的に十分な見込みで検出することができるようにすることである．

要因デザインが用いられる主たる理由は，単一の試験で複数の仮説を調べることにある．

例えば，ISIS4試験は，急性MIを治療する中で35日目の死亡率を減らすことにおける３つの治療法の役割を同時に調べるためにデザインされた．

要因試験をデザインすることで，実験治療法の各々に対して３つの別々の並行群比較試験をデザインすることに比べて．患者数を減少させることとなった．

もし特定の治療法の組み合わせの中で興味のないものがあれば，あまり興味のない組み合わせを除外した部分要因デザイン(partial or fractional factorial design)を用いればよい．

強化登録デザイン（Enriched Enrollment Design）は、特定の少数の患者にのみ反応が見られる治療法を評価する際に特に有用とされるデザインです。これはクロスオーバーデザインの一種であり、従来型のランダム化比較試験では十分な治療効果が得られない場合、もしくは統計学的に有意な結果が得られなかった場合に適用が検討されます。一般的に、従来型の臨床試験で統計学的に有意な結果が得られなかったときに、その治療が患者の一部にのみ有効である可能性が考慮される場合があり、その治療法に反応した患者が存在したとしても、結果を単に後付けのもとに解釈し、その患者たちの結果のみを取り上げて「その人たちには治療法が有効だった」と主張することは困難です。このため、次の試験において有用なアプローチとされるのは、最初の試験で効果が見られた患者を次の前向きな比較試験に組み入れ、さらなる検証を行うという方法です。この手法では、再度その患者に対して治療が行われ、もし次の試験結果が単独でも統計学的に有意であれば、その患者たちの最初の反応が単なる偶然ではなかったことが示唆されることになります。しかしながら、この強化登録デザインにはいくつかの批判も存在します。まず、強化登録デザインが統計学的に妥当とされることもありますが、特定の治療法に関連した特徴的な副作用を持つ場合や治療に先立って患者に曝露が行われるケースにおいては、治療法の効果が過大に評価される危険があるとされています。これは特に、治療に関連する副作用が明確で患者にとって認識されやすい場合に起こりやすく、二重盲検化が徹底されていない場合に生じるリスクがあるため、誤って肯定的な結果が生じる可能性が否定できません。さらに、強化登録デザインにおいては、反応があった患者という集団に基づいた試験が行われるため、その結果を全体の患者集団に一般化することが難しいという問題もあります。特に、対象が「効果のある患者」という強化された集団に限定されているため、その試験から得られた肯定的な結果は、全体の患者集団には必ずしも適用できず、むしろ同様に定義された効果のある患者という部分集団にのみ適用できると警告されています。こうした背景から、強化登録デザインによる試験は、治療に対する反応性について限定的なエビデンスを示すものであり、それゆえにさらなる試験の実施を検討するための手掛かりを提供するという意味で、治療介入試験において興味深いアプローチとなり得ると考えられます。他方で、要因デザイン（Factorial Design）は、複数の治療法や条件の組み合わせによる相互作用や相乗効果を評価するために用いられるデザインです。要因デザインでは、治療の効果が異なる条件下でどのように変化するか、また治療間にどのような交互作用が存在するのかを明らかにすることが目的とされています。ここでの「要因」とは、治療法や条件といった変数のことであり、各要因には異なる水準が設定されます。そして、要因デザインにおいては、各要因の各水準が他の要因の水準と組み合わされ、全ての可能な組み合わせについて評価が行われる点が特徴的です。例えば、実験単位が個々の治療法ではなく、むしろ治療法の組み合わせに対してランダムに割り当てられるため、単一の試験で複数の要因の効果とその交互作用を同時に調べることができます。大規模な要因デザインの実例として、第四次心筋梗塞生存研究（ISIS-4試験）が挙げられます。この試験は、3つの異なる治療法（経口カプトプリル、経口一硝酸、静脈内硫酸マグネシウム）の要因試験として設計された大規模な多施設共同ランダム化比較試験（RCT）であり、その目的は心筋梗塞（MI）が疑われる患者に対して、これら3つの治療法の組み合わせの効果を35日目の生存率を指標に評価することでした。この試験では、各治療法に対してプラセボと標準用量の2つの投与水準が設けられており、それにより治療法の組み合わせが2×2×2＝8通り（すなわち8つの異なる組み合わせ）生じることになります。各患者は、1/8 (12.5%) の確率でこの8つの組み合わせのうちいずれかにランダムに割り当てられ、実際に治療が施されました。こうして、要因デザインに基づく治療法の組み合わせが異なる患者群でテストされることで、異なる治療法間の交互作用や相乗効果を評価することが可能となります。例えば、35日目の死亡率といった反応変数に対して、個別の治療法が他の治療法と組み合わせられた際の効果がどのように変化するのか、また複数の治療法が組み合わさった際に予期される以上の効果（相乗効果）が生じるか否かを推定することができます。要因デザインにおける主な課題は、十分に大きな標本サイズを確保することです。これは、仮に治療法間に意味のある交互作用が存在する場合、その効果を高い検出力で捉えることができるようにするためです。もし交互作用が本当に存在するのであれば、標本サイズが大きければ大きいほど、統計的に十分な確率でその交互作用を検出できる可能性が高まります。要因デザインが臨床試験に用いられる主な理由は、単一の試験で複数の仮説を同時に検証できる点にあります。例えば、ISIS4試験は、急性心筋梗塞の患者において35日目の死亡率を低下させるために、3つの異なる治療法（経口カプトプリル、経口硝酸、一硝酸マグネシウム）の役割を同時に調べるために設計されました。この要因試験デザインを採用することで、個別に3つの治療法について並行群比較試験を実施する場合と比較して、必要な患者数が減少し、試験の効率が向上しました。さらに、特定の治療法の組み合わせに関して興味がない場合や、臨床的に意義の低い組み合わせが存在する場合には、要因デザインの一部のみを使用する部分要因デザイン（Partial or Fractional Factorial Design）を採用することも可能です。部分要因デザインでは、全ての要因の組み合わせを検証するのではなく、重要な要因や組み合わせのみを検討することで、試験の規模をさらに効率化することができます。