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臨床試験デザインにおける重大な問題

盲検化またはマスキング

介入を盲検化することおよび研究者,試験スタッフ、被験者をマスキングすることはランダム化そのものよりも重要かも知れない．

基本的な構想は，被験者が試験のどの群に属するかを多くの人々が知らないことである．

このようにすることで，試験は意識的または無意識的なバイアスと他の情報源の使用を減らす．

これには試験被験者，研究者，評価をする人たち，およびこれらの人々のいずれかに接触する人々も含まれる．

時々，介入が盲検化できないこともあるが．何らかの役割に従事する人へは被験者が属する群あるいは試験仮説を未知の状態にして，バイアスを含んだアウトカム評価，あるいは潜在的な副作用についてより詳細に調べたりするようなバイアスを起こす行動を防ぐことができる．

試験介入や対照群を盲検化するのは大変難しいが，オープン試験(open study),すなわち盲検化やマスキングの要素を持たないもの，の報告は盲検化試験に比べると，試験の信頼性について極めて大きな影響を持ち得る．

介入開発

介入開発の職略は，開発しようとしている介入固有の型に従って大きく異なるものになる．

薬理学的な試験では，介入開発は数年を要する長い過程であり，極めて費用がかかるが，第１相試験に先立って生じる．

非薬理学的な試験では，介入開発は，（必ずしもではないが）より反復的である．

けれども，どんな場合でも．体系的かつ経験的に有効で明確化された介入を開発するのに時間をとることは，将来の臨床試験が安定したものになることを確約する助けとなり．偶然の誤差や弱い介入によって大規模な臨床試験へと移行してしまう機会を減らす．

比較群の選択

比較群は，臨床試験に対する試験または介入の条件を課さなかったときにアウトカムがどんな結果になるか，あるいは，例えば，ケース・コントロール試験において要因が問題としている疾患を持つ人と持たない人をどのように区別しているか，に関する評価を可能にするという重要な目的を果たす.

ケース･コントロール試験も含めたすべての試験において,試験治療群（またはヶ−ス）と対照群の両方を丁寧に説明することが重要である．

比較群は，プラセボ対照，通常治療，標準治療，注目対照あるいは代替治療にランダム化された被験者である．

後者の場合，もし両治療群がこれまで有効性を示しているか，ガイドラインに基づいているときは，本質的に２つの有効または有用な治療法を互いに比較しており，そのような研究デザインは比較効果試験と呼ぶことができる．

その他のすべてのデザインにおいては，試験群のうちの少なくとも１つは試験治療群であり，１つあるいはそれ以上の追加の群は，１つあるいはそれ以上の要因を制御する働きをする．

あらゆる試験において．どの要因が比較群で制御されるべきかを明確に理解しておくことは．それがデータからどんな結論が引き出せるかを概して決定づけるため，重要である．

臨床試験デザインと試験の解釈に対するそれらの重要性を考慮して，次にいくつかの一般的な比較群について述べる．

対照群

臨床試験デザインにおいて最も複雑な問題の１つは，特定の治療群とアウトカムに対して最も適切な対照群をどのように選択し．デザインするかである.

対照群の目的は，興味のある変数が．その他すべての治療法に関連しない要因ではなく，試験治療の有効性に関係している可能性がより高いと言えるように．内的妥当性の潜在的な脅威を管理することである．

対照群の選択に対する第一の基準は，取り組むべき特定の課題であるべきである．

異なる対照群の条件に対しては異なる結論が下され得るだろう．

言い換えると，最も適切な対照群を選択することは，興味のある治療法がどのように定義されるか，および興味のあるアウトカムが何であるかを含む試験の設定において，何を管理しなければならないかを十分に把握していることが要求される．

それゆえ，すべての場合に「正しい」と言える対照群はない．

対照群が管理するように意図される要因には，期待（患者と供給者の両方），時間・注目（例えば，試験実施医師から，群介入の群から，アウトカムの測定値または観察値の結果として，あるいは診断の結果として），試験実施医師効果，社会的支持（試験実施医師または他の情報源から）,補償（治療法に関連した潜在的便益以外で），要求または義務，リスク，疾患の進行，およびコンテクストなどが含まれる．

この最後の要因−コンテクストとは,環境的，社会的，構造的な特性に起因する不特定の効果を示す群と考えられることが多い．

不特定の効果とは，複雑な治療法一式が，試験される特定のメカニズムに起因しないアウトカムで興味のあるものに及ぼす効果である．

例えば，外来患者の病院という設定で治療を受ける患者は，治療法そのものに無関係の固有の反応を持つかも知れず．それゆえ治療を受ける場所というコンテクスト的な要因はそのような環境における制御に対して重要であろう．

対照群は,順番待ちリスト対照.プラセボ対照，シャム対照，時間・注目対照，および有効性のある対照群と．多くの異なる形をとり得る．

特定の試験に対して最も適切な対照群を選択することの重要性のため，それらの各々についての利点と欠点を取り上げる．

順番待ちリスト対照

順番待ちリスト対照群(wait･list control group)は，マスキングも治療もされない群である.

言い換えると，順番待ちリスト対照群の被験者は，試験の治療を与えられていないので，治療を受けていないことを知っている．

そのような場合，否定的な考えが起こるかも知れない．よりよくなるという期待がないため．ますます悪くなる患者もいる．

したがって，これにより試験群の見かけ上の効果が誇張される．

順番待ちリスト群は，実際，連絡を受け，同意をして，ランダム化され，診断され，測定される．便益と高リスクに対してあまり期待させないような治療法に対しては，順番待ちリストの被験者は，実際，試験群の人たちよりもよい様態を示す．

順番待ちリスト対照群は，本物の自然経過を表さない，

順番待ちリスト群は，特に早期第Ｕ相試験において限定的な情報を与える一方．特定の介入方法の臨床的有用性を確定的に評価できることに対しては十分ではない．

順番待ちリスト対照群を最も効果的に利用できる１つの方法は，注目対照群のような追加の対照群を採用する試験においてである．

この場合には，順番待ちリスト群からの情報は，他の対照群と連結して用いると自然経過による効果について何らかの結論を下せることもあることから有益である．

時間・注目対照

時間・注目対照群は，非薬理学的な介入に対して最も普通に用いられ，背景的に治療法に関連しない分散を制御するように意図されているため，群間差があれば試験治療の有効「成分」が原因とみなすことができる．

注目対照群は，一群の設定で行っている非薬理学的な試験に対する結果となるかも知れない注目と社会的支持と同様，試験実施者の注目による効果を制御することに特に有用である．

時間・注目対照群を含めることで，たくさんのアウトカムがこれらの不特定要因によって著しく影響されるため，治療法の効果量(effect size)を控え目に推定する結果となる．

臨床試験デザインにおける重大な課題には、特に盲検化とマスキングの適切な実施、介入開発、比較群の選択が挙げられます。まず盲検化およびマスキングは、単にランダム化を実行するだけではなく、試験全体の信頼性を高めるための必須手段といえます。盲検化とは、研究者、試験スタッフ、被験者を含む関係者が、どの被験者がどの群に属しているかを知らない状態を保つことです。この手法により、被験者および研究関係者の無意識的な行動や判断が試験結果に与えるバイアスを抑えられます。盲検化が有効である理由は、たとえば研究者が被験者の治療群を知っている場合、その知識が試験の設計や結果の評価に無意識のうちに影響を与えてしまうことがあるためです。被験者もまた、自身がどの群に属しているかを知らないことで、治療によるプラセボ効果や、治療に対する過度な期待などの心理的な影響が軽減され、より客観的なデータが得られます。盲検化には様々な方法があり、例えばダブルブラインド試験では、試験スタッフと被験者の双方が群の割り当てを知らされません。また、トリプルブラインド試験では、データ解析を行う専門家も含めて割り当てを知らない状態を保つことで、さらなる客観性が確保されます。ただし、介入の性質によっては盲検化が難しい場合もあります。たとえば外科手術や行動療法などの物理的な介入では、完全な盲検化が不可能な場合もありますが、そのような場合でも、評価者や統計解析者には盲検化を適用するなどして、可能な限りバイアスを低減する工夫が求められます。次に、臨床試験デザインにおいて重要な要素として介入の開発も挙げられます。介入開発のプロセスは、試験対象となる介入の種類によって大きく異なり、特に薬理学的な介入では時間とコストを要することが多いです。新薬開発のプロセスを例に挙げると、まずラボでの化学的合成や動物実験によって薬効や安全性を検証する段階があり、次にヒトでの試験である第I相試験へと進みます。これには通常数年を要し、非常に高額な費用がかかることが多いです。一方で、非薬理学的な試験、たとえば心理療法や生活改善のような介入の場合、反復的な試行錯誤が重要となることが多く、研究の初期段階で有効性が確認されなかったとしても、介入内容を修正しながら効果を高めていくアプローチが取られることがあります。介入開発には体系的かつ経験的な検討が不可欠であり、実施前に十分に考察することで、無駄な試験を回避し、効果的な試験の実施を可能にします。このような準備段階を経ることで、臨床試験における効果の高い介入を実現し、大規模な臨床試験への移行時における誤差やバイアスの発生を抑えることができるのです。さらに臨床試験においては、比較群の選択が試験結果に大きな影響を及ぼす重要な要素となります。比較群は、実際の試験介入の効果を客観的に評価するために設けられる群で、特定の要因がどのようにアウトカムに影響するかを評価する上で不可欠です。たとえば、プラセボ対照、通常治療、標準治療、代替治療など、比較群の設定方法により、得られる結果の解釈が異なる可能性があります。特に、ケース・コントロール試験においては、試験治療群と対照群の選択と条件設定が試験の信頼性と内的妥当性に直結します。ケース・コントロール試験では、特定の疾患や条件に対して治療群と対照群を選定し、その要因の影響を評価しますが、治療群と対照群の背景が異なると試験結果に影響が出る可能性があるため、対象の性別、年齢、病歴などを考慮して設定することが重要です。特に適切な対照群を選択することは、治療効果の因果関係を明らかにするための重要なステップであり、試験結果の信頼性を高めます。対照群の形式としては、順番待ちリスト対照群、プラセボ対照群、シャム対照群、時間・注目対照群、または有効性のある治療法を比較する比較効果試験など多岐にわたります。順番待ちリスト対照群は、治療を待つ被験者を対照群とすることで、治療のない自然経過によるアウトカムを評価する目的で用いられます。ただし、この形式では、治療を受けられないことがわかっている被験者に対してネガティブな影響が生じることがあり、見かけ上の治療効果が過剰に評価される可能性があるため、慎重な解釈が必要です。次にプラセボ対照群は、見かけ上は試験治療と同一であるが効果がない治療を行うことで、治療の効果をプラセボ効果と区別して評価する方法です。プラセボ対照は特に薬物試験において広く用いられ、治療の有効性を正確に測定するための基準となります。シャム対照群は、実際には効果がないが、被験者には効果があるとされる介入を行うことで、被験者の期待やプラセボ効果を制御し、介入効果の純粋な測定を目指します。時間・注目対照群は、特に非薬理学的な介入において、試験実施者や社会的支援から受ける影響を制御するために用いられます。例えば、治療を提供する際に注がれる時間や注意がアウトカムに影響する可能性があるため、この群を設けることで、治療法そのもの以外の要因による効果を評価し、試験結果をより信頼性のあるものにします。有効性のある対照群を用いる比較効果試験では、試験治療と対照治療の効果を比較することができ、特にガイドラインに基づいた標準治療がある場合には、試験治療が標準治療を上回るかどうかを評価するための有用な方法です。対照群の選択は試験の結果の解釈に直結しており、適切な対照群が選定されなければ、試験の信頼性や妥当性が損なわれるリスクがあるため、十分な検討が必要です。また、対照群の効果を測定する際に考慮すべき要因として、被験者や研究者の期待、時間や注意、試験実施者の影響、社会的支援、補償、リスク、疾患の進行、治療を受ける場の特性（コンテクスト）などが挙げられます。コンテクスト効果とは、環境や社会的構造の影響によるアウトカムの変動要因であり、例えば病院で治療を受ける場合、治療そのものに関係なく、病院という環境が持つ特有の影響がアウトカムに反映される可能性があります。