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生存時間解析における特記事項

係数と共変量の経時変化

イベントが発生するまでの時間や生存時間解析のことを話す時，通常我々は時間を応答の一部として測ろうとしている．

しかし，時に他より優れる治療処置の有益性（例えば，ハザード比）が時間の経過に対して一定でない，あるいはベースラインで測定された変数が時間とともに変化することがあり，そしてそのような場合に我々はイベント発生のリスクの変化を評価するために統計解析やモデルの中でそれを捉えるようにしたいと思うことがある．

これらの解析とその解釈について議論する．

時変係数または時間依存性ハザード比

Ｃｏｘ回帰では．比例ハザードの概念が重要である．

それはイベントの相対リスク，より具体的には回帰モデルの係数βの値は時間が経過しても不変であることを意味している．
もし比例ハザード性を持たない場合，回帰係数βは経時的にモデル化されて時変係数(time varying coefficient)として参照される必要がある．

この手法は既に標準的な統計解析ソフトウエアに実装されている．

長期臨床試験やコホート研究では，治療処置群のハザード比が時間とともに変化するかをチェックすることが重要であろう．
このためのデータ解析の方法がいくつかあり，そのために前もって良い試験デザインの作成が重要である．

なぜそれが問題になるのか．

もし根本的なデータがその必要な仮定を満たさなければ, log-rank法のような検定やＣｏｘ回帰の係数が差を検出するために持つ検出力は乏しいものになり，そしてそのような状況はかなりよく見受けられる．

初めの12ヵ月または24ヵ月間で似たような生存時間プロファイルを持つが，その後生存率曲線が分かれていくような２つの治療処置群を考えてみよう．

多くの試験は短い追跡期間の後に終了するので，多分もっと長い追跡の後の少しのデータやあるいはその他考慮すべき問題があるかもしれないが治療群の間に有意な差がないように見えるかもしれないものは，見方によれば，実際には統計的な検定（あるいは試験デザイン）では捉えられない異なった治療介入である可能性がある．

同様に，もし生存時間曲線が初めから分かれていて後の方で一緒になる場合は，試験デザインと検定に用いるモデルの仮定について慎重にならなければ．統計検定は時間の変化に伴う治療間の真の差を捉えることはできないであろう．

相対リスクは時間の経過に伴い変化する場合があるので，すべての生存時間解析の計画は比例ハザード性の仮定が妥当か評価することを含むべきである．

比例ハザード性の仮定に対する検定は概して検出力が低い.

比例ハザード性の仮定が崩れていないという帰無仮説を棄却できないことは，比例ハザード性の仮定が成立していることを意味するものではないことに留意しておくことは大切である．

そのような紛らわしい結論をすることはよくあり，そして読者は誤りを避けるよう慎重になるべきである．

比例ハザード性の検定が持つ検出力は通常低いため，帰無仮説が間違っている時でも大抵の場合で人はそれを棄却することができない．

故に多くの統計家は，モデルの仮定が崩れているかについてはグラフを見て評価し，正規の仮説検定を行わない.

治療の有益性が時間に伴い変化することに関して，もう１つ重要な問題はどのようにして治療の有効性を要約して示すかということである．

治験治療は初めに若干の害をもたらすかもしれないが，後の方で対照群と比較して非常に大きい延命効果に結びつくかもしれない．

解析の段階でこれをどのように扱うか．これは複雑な問題で，試験毎に計画段階で慎重に考慮しなければならないことである．

多くの場合，治療効果が時間とともに変化することが予想されるか，あるいは判明した際には，治療の有益性に関して複数項目の観測を行うことが考えられることになるだろう．

生存時間解析においては、特に治療効果の評価や予測モデルの構築において、時間をどのように扱うかが重要なポイントとなります。生存時間解析ではイベント発生までの時間を主な関心事項としていますが、治療効果やリスクが時間とともに変化することが多々あります。例えば、治療処置の有益性、具体的にはハザード比が時間に対して一定であるとは限りませんし、共変量が時間とともに変化する場合も少なくありません。このような状況に対応するために、時変係数や時間依存性ハザード比の概念が生まれました。特にCox回帰モデルでは、比例ハザードの仮定が重要です。これは、回帰モデルにおける係数βが時間に対して一定であり、イベントの相対リスクが時間に依存せず不変であるという前提です。しかし、この仮定が成り立たない場合、時間経過に伴って変化する回帰係数、すなわち時変係数としてβをモデル化する必要があります。この時変係数の概念を取り入れたモデル化の手法は、現在では多くの標準的な統計解析ソフトウェアに実装されており、比較的簡単に利用可能です。長期的な臨床試験やコホート研究においては、治療群と対照群のハザード比が時間とともに変化するかをチェックすることが非常に重要です。というのも、もし治療効果が時間とともに変動する場合、短期間の追跡では有意な差が見られなくても、長期間の追跡では大きな差が出る可能性があるためです。このような状況に対応するためには、適切な試験デザインをあらかじめ構築する必要があります。試験デザインの段階で、時間経過による治療効果の変化を考慮することは、解析段階での結果の解釈を明確にするうえでも重要です。もしデータが比例ハザード性の仮定を満たしていなければ、log-rank検定やCox回帰の結果における検出力が大幅に低下し、実際には治療効果があるにもかかわらず統計的に有意な結果が得られない可能性があります。例えば、初めの12ヵ月から24ヵ月間は生存時間が似通っている2つの治療群が、その後の時点で生存率に明らかな差を示すケースを考えてみましょう。短期間で試験を終了した場合、追跡期間が不十分であるため、治療群と対照群の間に実際の有意差が存在していても見過ごされる可能性があります。同様に、逆の状況もありえます。生存曲線が初めから分離していて、時間の経過とともに収束していくような場合には、使用するモデルの仮定や検定手法に関しても慎重な検討が必要です。単純に統計検定を用いた場合、時間の変化に伴う治療間の真の効果を捉えられないリスクがあるためです。生存時間解析を計画する際には、すべての解析が比例ハザード性の仮定を前提にしているかどうか、慎重に評価する必要がありますが、比例ハザード性の検定は一般に検出力が低いという問題があります。すなわち、比例ハザード性の仮定が成り立っていないという帰無仮説が真であっても、それを棄却することが難しい場合が多いのです。したがって、比例ハザード性の検定結果から仮定の成立を保証するものではなく、検定結果を過度に信頼するのではなく、グラフや他の視覚的手段で仮定の妥当性を確認することが推奨されています。このような視覚的評価により、仮定が崩れている兆候を早期に発見できる場合があります。また、治療の有益性が時間とともに変化する際、どのようにその効果を要約するかも重要な課題です。例えば、ある治療が初期には有害な影響を及ぼすものの、長期的には対照群と比較して延命効果が大きい場合、その効果をどのように解釈し、要約するかは解析段階で慎重に考慮する必要があります。このような治療効果の時間的変動を含む解析は、試験の計画段階で注意深く検討すべきであり、適切なデータ収集や追跡期間の設定が求められます。特に治療効果が時間に伴い変化すると予想される場合、解析対象となる観測項目を複数設け、時間に依存した効果の変化を捉えることが推奨されます。多くの場合、これらの変化はグラフや曲線を用いた解析で視覚的に把握することが重要であり、単一の統計検定に依存するのではなく、複数の視点から解析を行うことが求められます。加えて、時間とともに変化する治療効果の解析には、ベースライン特性が時間経過に与える影響を正確に評価するために、交互作用項を含むモデルを導入することもあります。特にCox回帰モデルにおいては、交互作用項を導入することで、治療群と対照群の相対リスクが時間に応じてどのように変化するかを具体的に解析することが可能となります。また、長期的な生存率解析においては、データの欠損や途中脱落が生じやすいため、欠測データの処理方法も解析結果に大きく影響を与える可能性があります。このような欠測データの取り扱いには、代替データ補完や感度解析を用いることが一般的であり、これにより解析結果の信頼性を高めることが可能となります。生存時間解析における比例ハザード性の仮定が妥当でない場合には、離散時間解析や他の適応モデルを用いることも選択肢の一つとして考えられます。これにより、時間に伴って変化する治療効果やリスクをより正確に捉えることが可能となります。