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組み入れ／除外基準の変更と独立でない打ち切り

以下の例について考えてみよう．

最初の４ヵ月間の年齢組み入れ基準が20〜50歳である試験のデータを示したものと考えよう．

緩慢な被験者の組み入れの後に，年齢の基準が20〜70歳に拡大された.

しかし,一方で被験者の組み入れはその後たった２ヵ月だけ追加して行われた．

これは，より高齢な被験者が，試験開始後５ヵ月と６ヵ月にのみに組み入れられることが許容され，そして試験の最初の方で参加することを許されなかったので18ヵ月間の追跡を受けられなかったことを意味する．

結果として，打ち切りは年齢から独立でないために, Kaplan-Meier推定量は，コホート全体の１年を越える生存率の推定量をあらわしていないという意味において，バイアスを含んだものとなる．

最も早くに参加した被験者，およびこのケースではより若い被験者が，最も長い期間観察されている．

この試験ではより高齢な被験者が長期間参加していないことで，後の方の時点でのハザード関数は過小になり．よって推定生存率は真の集団の生存率よりも高くなっているだろう．

別の生存時間モデルである, Cox比例ハザードを使うことによって,我々はこの種のバイアスの混入を避けることができる．

もし年齢がCoｘモデルの共変量であるならば, Coxモデル中のハザード比の係数は偏りを持たない.

Coxモデル中の独立な打ち切りの要件は，共変量が与えられた下でその打ち切りが生存率に対して独立でなければならないことである．

モデルに年齢を含めることで，Ｃｏｘモデルは年齢について条件付けされて，モデルの推定係数がバイアスを含まないようになる．

時には，分担研究者は．遅い時期での組み入れ被験者（我々の例で特に言えばより高齢の患者）をより長い期間追跡することで問題を「解決」しようと決めるだろう．

そのように．あるいは他の方法を用いて．より良いリスク集団を得ようと試験に混在する症例を調整することは事態を面倒にしかねない．

手短に言えば．我々は参照しようとしている試験集団が何なのか，その試験の被験者がどれだけよくその集団にあてはまるのか，そしてもし我々が試験デザインとその実施を考慮した適切なモデルを使用したら，といったことを常に問う必要がある．

この例は、組み入れ基準の変更と被験者の年齢に基づく打ち切りがどのように生存率の推定に影響を与えるかを考える上で重要です。最初の4ヵ月間、この試験では年齢が20歳から50歳までの被験者のみを対象にしていましたが、組み入れの進捗が遅れたことに伴い、その基準が緩和され、20歳から70歳までの年齢層が対象に加えられることとなりました。しかし、その後の追加の組み入れ期間はわずか2ヵ月に限られており、その結果、試験全体の中で高齢者の参加が許容されたのは開始後5ヵ月と6ヵ月のわずかな期間に限られることになりました。このような経緯により、当初の組み入れ期間に参加していたより若い被験者に比べて、高齢者は試験の開始直後から長期間にわたって観察される機会が得られなかったことになります。これによって18ヵ月間の追跡を通じたデータの収集が不可能となり、より短い期間でのデータしか得られなかったために、高齢者のデータが欠落しやすくなります。結果として、打ち切りが被験者の年齢と無関係に発生するわけではなくなり、これがKaplan-Meier推定量に影響を与え、コホート全体の生存率が正確に反映されない結果となるのです。Kaplan-Meier法では、打ち切りが生存率に対して独立であることが前提とされているため、今回のように打ち切りが年齢に依存している場合には推定値にバイアスがかかるリスクがあります。この試験においては、より早期に参加した被験者、特に若い年齢層の被験者が長期にわたる観察対象となり、一方で高齢者は短期の観察データしか得られないことが、統計的な歪みを生む原因となっています。具体的には、若年者の生存データが優先的に収集されているため、高齢者のリスクが低く見積もられる可能性が高くなります。このため、Kaplan-Meier法による推定生存率は、実際の集団全体における生存率よりも高くなる傾向が生じてしまいます。こうした問題を解決するために、Cox比例ハザードモデルといった他の生存時間モデルを使用することが提案されるのです。Coxモデルを用いることで、この種の年齢依存のバイアスの影響を抑えることが可能となり、正確な生存分析が実現されます。Coxモデルでは、もし年齢を共変量としてモデルに含めることができれば、ハザード比の推定係数は年齢に依存するバイアスから解放されるため、偏りのないデータ解析が可能です。独立な打ち切りがCoxモデルにおける要件とされており、これは、共変量が与えられた場合に打ち切りが生存率から独立であることを前提としています。このように、共変量として年齢をモデルに組み入れることで、Coxモデルは年齢によるバイアスの影響を抑え、試験の推定係数における偏りが軽減されるのです。一部の研究者は、このような年齢によるバイアスの問題に対処するために、遅い時期に組み入れられた被験者、特に年齢の高い被験者に対してより長い追跡期間を設けることを選ぶこともあります。例えば、後期に組み入れられた高齢者の追跡期間を延長することで、長期にわたる生存データが収集され、試験全体のデータの信頼性が向上することが期待されます。しかし、このような調整を試みることでリスク集団の構成が複雑化する可能性も高まります。つまり、被験者の組み入れ時期や年齢層が異なることで、異なる背景や条件を持つ被験者が含まれるようになり、結果として試験結果に影響を及ぼす可能性があります。したがって、より良いリスク集団を構築するために試験の対象群を意図的に調整する試みは、統計的に正確なデータ収集と解析において、かえって誤差や複雑性を生むリスクがあるのです。さらに、試験に含まれるリスク集団を適切に設計し、分析においてその集団に適合するモデルを選択することが不可欠です。例えば、試験デザインの段階で年齢別に長期的な追跡を行うよう計画されていれば、Kaplan-Meier推定量によるバイアスを抑制しつつも、年齢ごとの生存率を正確に把握することが可能となります。また、試験が異なる時期に異なる年齢層を対象に組み入れを行う場合、早期の組み入れ基準と後期の組み入れ基準の差異を考慮に入れて、生存率の偏りを抑えたモデル選択を行う必要があるのです。手短に言えば、試験において参照しようとしている集団が何であるのか、またその集団に対する被験者がどの程度よく適合するのかを常に検討しなければなりません。試験デザインとその実施を検討することで、適切なモデルを選定し、集団全体に対するバイアスを最小限に抑えた推定が可能となります。試験における基準の設定や被験者の構成を検討する際、これらの側面を考慮に入れることが求められます。