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時間依存性共変量：経時的に値が変化

共変量も時間とともにその値を変化させる場合があるかもしれない．

そのような変数を時間依存性共変量(time dependent covariate)または時変共変量(time varying covariate)と呼ぶ．

喫煙の状態，移植の状況，血圧，血液化学検査値など，その他経時的に変化し得る共変量がその例にあたる．

分担研究者が，共変量の変化はイベントリスクの変化に関係していると考える時には，統計解析におけるこれらの変数の扱いは特に興味深いものとなる．

関心のあるイベントと経時データとの関連が理解されている必要があり，それは生物学的な解釈によって知ることができるかもしれないが，そこにバイアスが混在している可能性がある．

経時的なデータとデータを記録したフォームを正しいタイミングで収集することを定めるのは簡単ではあるが，実施するのは難しい．

時間依存性共変量：喫煙の事例

例えば，非致死性心筋梗塞あるいは発作の既往のある被験者を対象にしたある試験において，関心のある転帰は死亡であり，共変量は喫煙状況であると考えてみよう．

喫煙に関する情報は毎日，毎週，毎月，そして毎年収集されるべきだろうか．どのように喫煙情報を観測するべきであろうか．

先月のタバコの本数か，その被験者が喫煙しているかという設問に対する「はい／いいえ」か，喫煙している時の時間の長さか，あるいはその試験は喫煙の情報を他の方法で収集しているだろうか．

併用される薬物治療もまた経時的に変動する傾向を持つ別の曝露で，その収集が難しいことで有名なものである．

時間依存性共変量を含めることを定めるのは，実際にそれを含めてその情報を正しく解釈することよりはるかに簡単なことである．

細心の注意を払うことで，時間依存性共変量はCox回帰モデルで扱うことはできるだろう．

Kaplan-Meier法やCox比例ハザードモデルの適用

重要な点は，適用可能な異なるCox回帰モデルが存在はするが,標準的なKaplan-Meier法やCox比例ハザードモデルでは，時間依存性共変量を用いる時には通常は生存率曲線の推定ができないということである．

ChatGPTに聞いてみた

プロンプト

あなたは最高のデータサイエンティストです。
時間依存性共変量について解説してください。
#制約条件：
サルでもわかる平易な日本語で
文字数は300字程度

ChatGPTの回答

時間が経つと変わるものってありますよね？たとえば、今は元気でも、時間がたつと疲れたり、空腹になったりします。データの世界にも、時間が経つと変わる数値があるんです。これを「時間依存性共変量」と呼びます。例えば、人がタバコを吸う習慣。最初は吸わなかった人が、ある時から吸い始めたり、その逆もありますよね。この「吸うか吸わないか」が時間と共に変わる数値です。でもね、普通の計算方法では、この「時間で変わる数値」をうまく扱えないんです。だから、特別な計算方法を使って、「時間がたつにつれてどう変わるか」をちゃんと調べる必要があるんですよ。これができると、たとえば病気になるリスクが、時間と共にどう変わるかがわかります。すごく大切なことですよね！

時間依存性共変量は、研究対象における共変量の値が時間の経過と共に変化することを指し、特に長期間の観察研究や臨床試験において、その取り扱いが解析結果に大きく影響します。共変量とは、統計学や疫学で使われる用語で、観察されるアウトカム（結果）に影響を与える可能性がある要因を指しますが、時間依存性共変量は通常の共変量とは異なり、時間の経過に伴ってその値が変化します。例えば、喫煙状況や移植の状況、血圧、体重、運動習慣などは時間依存性共変量の例としてよく挙げられます。これらの共変量は、時間が経つにつれて変動するため、イベントリスクの変化と密接に関連しており、標準的な統計解析においても特に重要とされています。しかし、標準的な解析手法であるKaplan-Meier法やCox比例ハザードモデルは、時間依存性共変量を適切に扱うことができないため、研究において時間依存性共変量が含まれる場合には、これに対応したモデルや解析手法を選択する必要があります。例えば、非致死性心筋梗塞の既往がある被験者を対象とした研究では、喫煙状況が非常に重要な共変量となり得ますが、この共変量は時間と共に変化しうるため、その変動を考慮せずに解析を行うと、得られる結果が正確でなくなる可能性があります。このように、時間依存性共変量の変化はアウトカムのリスクに影響を与えるため、適切に対処することが求められます。例えば、喫煙をやめたり再開したりすることで、心血管疾患の発症リスクが変化する可能性があるため、その変動が解析結果に与える影響を正確に評価する必要があります。そのため、時間依存性共変量を含むデータを適切に扱うためには、データ収集の段階から特別な配慮が必要です。まず、データ収集の設計段階において、時間依存性共変量の変動を追跡するための方法を検討し、定期的なデータ収集が求められるケースでは、追跡調査の頻度や期間を慎重に計画することが重要です。例えば、喫煙状況や血圧、体重などが頻繁に変動する可能性があるため、これらの共変量については適切な収集タイミングを設定し、変化が記録されるような設計を考える必要があります。データ収集の際には、時間依存性共変量の変動が解析結果にどのような影響を与えるかについても十分な理解が求められ、データの一貫性や信頼性を確保するための工夫が必要です。次に、解析の際には、時間依存性共変量を適切に取り入れられる解析モデルの選択が重要です。標準的なKaplan-Meier法は、主に時間に依存しない共変量を扱うものであり、時間依存性共変量の変化を考慮することができません。例えば、喫煙状況が変動する場合、それを考慮しないと、喫煙状況が一定であるかのように扱われてしまい、リスク評価が不正確になる可能性があります。Cox比例ハザードモデルもまた、基本的には時間に依存しない共変量に基づいて解析を行うため、時間依存性共変量を取り入れるためには、Coxモデルを改良した「時間依存性Coxモデル」や、逐次更新データ解析モデルの利用が必要となります。これらのモデルは、共変量が時間と共に変動する場合でも、リスクの変化を正確に反映することが可能です。例えば、時間依存性Coxモデルでは、ある時点での喫煙状況や血圧など、共変量がその時点での値として入力され、逐次的に解析が行われるため、喫煙状況の変化がアウトカムにどのような影響を与えるかをより正確に把握することができます。また、逐次更新データ解析モデルを用いることで、観察期間中のデータを細かく分割して解析することが可能となり、共変量の変動がイベントリスクに与える影響を詳細に検討することができます。時間依存性共変量を含む解析を行う際には、解釈にも細心の注意が必要です。解析結果を解釈する際には、どの時点での共変量の影響を考慮しているのかを明確にすることが求められます。例えば、ある時点での喫煙状況が将来の心血管疾患リスクにどの程度影響を与えるかを評価する際には、過去の喫煙状況の影響も併せて考慮することが重要です。このように、時間依存性共変量は解析の解釈を複雑にするため、研究者は時間依存性共変量の影響を適切に評価し、解析結果の信頼性を確保するための工夫が必要です。さらに、時間依存性共変量を取り扱う際には、欠測データの処理にも特別な配慮が必要です。長期にわたる追跡調査では、参加者が途中でデータ収集から離脱する可能性があり、喫煙状況や血圧のような変動の大きい共変量については、欠測データが発生しやすくなります。欠測データが解析結果に与える影響を最小限に抑えるためには、欠測データを適切に処理するための方法、例えば多重代入法や傾向スコアマッチングといった手法の導入が考えられます。多重代入法では、欠測データを補完する際に不確実性を考慮し、複数の解析結果を統合してより信頼性の高い結果を得ることが可能です。また、傾向スコアマッチングは、観察されたデータをもとに欠測データが発生する可能性を予測し、欠測データの影響を最小化する手法であり、時間依存性共変量の変動を考慮しながら、欠測の影響を抑えることができます。以上のように、時間依存性共変量を取り扱う研究においては、データ収集の設計から解析手法の選択、結果の解釈、そして欠測データの処理に至るまで、さまざまな段階で細心の注意が求められます。時間依存性共変量の変動がアウトカムに与える影響を正確に把握するためには、研究者はこれらの課題に対処し、適切な手法を駆使することが重要です。時間依存性共変量の取り扱いは、解析の難易度を高める一方で、より信頼性の高い研究結果を得るためには避けて通れない重要な要素であり、これを適切に扱うことで、臨床研究や疫学研究におけるリスク評価の精度が向上し、実際の医療現場での意思決定に貢献することが期待されます。