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因果関係，予測，関連性，交絡の混同

以下の例を考えてみよう．母親のゲノムと娘の身長には因果関係がある．

なぜなら，娘は，身長に彫響を与える母親の遺伝子の一部を授かっているからである．

しかし，もしその母親には息子もいるとすると，息子のゲノムは娘（彼の妹）の身長に単に関連しているにすぎない．

なぜなら，その息子と娘はそれぞれ，母親の遺伝子の一部を授かっているが，息子は自分の遺伝子を全く妹に授けてはいないからである（ギリシア悲劇を除いて）．

結局は，母親のゲノムと栄養プログラムは交絡している．

なぜなら，それらが娘の身長に与える影響は混ざり合っているからである（余談：ランダム化研究は交絡の影響を受けないわけではない）．

母親の身長は，子の身長を予測するためのアルゴリズムの一部として用いられるであろう．

別の仮想的な例を考えてみよう．

ある研究者のチームが，喫煙は早期死亡を引き起こすかという問いに答えるため，コホート研究をデザインすると仮定する．

彼らは，中年男性（50〜55歳）から喫煙者と非喫煙者を2,500例ずつ集め,２つの群を設定する．

被験者は，ベースラインで調査を受け，前向きかつ長期的に追跡調査されて，死亡した時の年齢が記録される．

仮に，死亡するまでの時問の中央値が非喫煙者に比べて喫煙者で８年早く，この差は統計学的に有意であるとする．

研究者が，この研究から喫煙は早期死亡を引き起こすと結論づけることは，正当だといえるだろうか．

そうとはいえない．

タバコ会社は，喫煙者と非喫煙者は本質的に異なる，と答えるだろう．

おそらく，人々に喫煙をさせるような（または，そういう気持ちにさせるような），また，人々を早期死亡させるような，いくつかの遺伝的要因．社会経済的要因．行動要因が存在するであろう．

それでもこの研究から喫煙は早期死亡と関連していると研究者が結論づけることは．正当だといえるだろうか．

それはいうことができる．

関連性を示すことは．観察研究の明確な役割である．

この研究において，50〜55歳という年齢層は適切だったのか．おそらく興味のあるイベントの観察や研究課題のためではあるが，もし50歳になる前に死亡していなければ試験に参加していた可能性があった男性は含まれていない．

この結果を他の年齢層の集団に一般化するのは困難だといえるかもしれないし．もし，50歳になる前に死亡する男性のパーセントが小さいかその理由がよく特徼づけられるものであるならば，結果を一般化することに抵抗はないだろう．

観察研究とランダム化研究は，一致することはないと想定すること

数多くの観察研究が，女性の健康に関する一連の大掛かりな臨床試験の実施につながった.

Womens Health Initiative (WHI : 女性の健康イニシアチブ）は，複数の予防に関する仮説に動機づけられた，閉経後の女性が参加する一連の試験で構成されており，1991年に始まった．

女性たちは，ランダム化比較試験や観察研究に登録された．

ホルモン補充療法（ＨＲＴ）の仮説は，エストロゲン補充療法に割付けられた女性は冠動脈性心疾患(coronary heart disease, ＣＨＤ）と骨粗鬆症による骨折の発生率が低くなるだろう，と想定するものであった．

子宮のある女性でプロゲスチンとエストロゲンが併用される場合は，乳がんと子宮内膜がんがモニターされるだろう，

閉経後の女性におけるＨＲＴの心保護作用の仮説は，観察研究では証明することはできていなかったが，閉経が脂質プロファイルへ及ぼす悪影響のため. HRTは時間とともに広く受け入れられるようになっていった.

WHIより前に，30の観察研究の大部分で，エストロゲンを使用している集団において年齢を調整した全死因死亡率が下がるという疫学的なエビデンスが報告された．
これらの観察研究の参加者に関する人口統計学的特性については疑問が残っていた．

それは，60歳以降にＨＲＴを始めた女性にはほとんど関連のないかなり健康的で若い参加者のデータ，プロゲスチンによる拮抗のないエストロゲン補充療法ではなくエストロゲン補充療法にプロゲスチンを追加した併用療法を用いること，総合的にみた時のリスクとベネフィットのトレードオフ，についてであった．

観察研究において，長期にわたるエストロゲン投与による乳がん発症リスクの軽度の上昇が指摘されていたが，当時はプロゲスチンに関する有害事象のデータに一貫性はみられなかった.

WHIが始まった当初は，最も長い追跡調査を行う研究となる予定であった．

その臨床試験で取り組まれた問題は，疫学的なエビデンスに基づいて提起されたものであった.

ＷＨＩにおける食事の址もまた疫学的エビデンスに基づくものであった.

コホート研究をベースとしてランダム化比較試験(randomized controlled trial. ＲＣＴ）に取り組む場合に，対応しなければならないいくつかの重要な点がある．

コホート研究を行う動機が，ある治療や曝露に関連するリスクを評価することであれば，その短期的な効果と長期的な効果を評価するため，研究には，長期にわたって治療や曝露を受けている被験者だけでなく，新たに治療や曝露を受けた被験者も十分に組み入れることが必要である．

時間的変動についても考慮に入れる必要があり，曝露の影響を評価するには，定義した曝露期間にわたる評価をすることが必要となるかもしれない.

未測定の要因による交絡は，観察研究において重要な問題であり，観察研究が誤解を招く結果に終わる要因の１つである.

WHIにおけるエストロゲンとプロゲスチンの併用群は，心保謾作用がみられず．特にＨＲＴを始めてから最初の１年間は, CHDのリスクが高まる可能性があったことから，早期に中止された.

重要なことは単純にイエスかノーかでは解決せず，自身の健康状態と家族歴について医師と話すように勧められた.

WHIのホルモン療法の試験結果を驚くべきことだと考える人もいれば．そうでない人もいた.

その経験が我々に教えてくれることは，観察研究をデザインしたり観察的なデータを解析したりする場合には，細心の注意を払うべきであるということである．

パブリケーションバイアスの可能性，研究実施下における集団の変化，以前に実施された研究データの誤った解析（やむを得ない状況だったとしても）が，結果の変動を引き起こす可能性がある，ということは覚えておかなければならない．

また，集団は時間とともに変化する．

仮説の設定は．特にコホートデータがベースになることが多い予防の研究においては，必須であり，一見して想像するよりもはるかに難しい．

研究者として，今の研究を計画している間に，前もってその研究の先にある予期した（予期せぬ）結果に由来するであろういくつかの試験や研究について，常に考えておく必要がある．

母親の遺伝子と娘の身長には因果関係があるが、息子の遺伝子は単なる関連性しか持たないため、因果関係と関連性を混同しないことが重要である。娘は母親から身長に影響を与える遺伝子を受け継いでいるため、母親のゲノムが娘の身長に直接的な影響を及ぼすが、息子は妹に自分の遺伝子を伝えないため、単なる遺伝的関連性の範疇にとどまる。また母親のゲノムと栄養状況は交絡因子として、娘の身長に複合的な影響を与える。ランダム化研究であっても交絡因子の影響は避けられず、慎重な研究設計が求められる。次に、観察研究と予測アルゴリズムについて説明する。母親の身長は子どもの身長予測アルゴリズムの一部として活用されるだろうが、これは観察研究が関連性を示す役割を果たすためである。例えば、喫煙が早期死亡を引き起こすかどうかを調べるコホート研究を想定してみよう。ある研究チームは50?55歳の中年男性を対象に喫煙者と非喫煙者をそれぞれ2,500人ずつ集め、前向きに追跡調査を行い、死亡年齢を記録する。この研究の仮定では喫煙者の死亡年齢が非喫煙者より8年早く、統計的にも有意な差が確認されるが、果たして喫煙が早期死亡を引き起こすと断言できるのか。この結論には注意が必要であり、なぜならタバコ会社などは喫煙者と非喫煙者はもともと異なる性質を持っており、喫煙を誘発する遺伝的・社会経済的要因や行動要因が存在する可能性があると主張するためだ。したがって、因果関係の証明は慎重に行う必要があるが、観察研究において喫煙と早期死亡の関連性を示すことは妥当であり、観察研究の目的がまさに関連性の提示にあるためである。年齢層の選択も重要であり、50?55歳に限った場合、それ以前に死亡した人が含まれていないため、他の年齢層に結果を一般化することは難しいかもしれない。しかし50歳以前に死亡する割合が小さければ、結果の一般化に抵抗は少なくなる。観察研究とランダム化比較試験は必ずしも一致するわけではなく、多くの観察研究が新たな臨床試験の実施に繋がるケースも多い。たとえば、Womens Health Initiative（WHI）は1991年に開始された大規模な試験で、閉経後の女性に対する予防的仮説を検証することを目的としていた。参加者はランダム化比較試験と観察研究の両方に登録され、ホルモン補充療法（HRT）を行うことで冠動脈性心疾患（CHD）や骨粗鬆症による骨折のリスクが低減するかどうかが検証された。子宮のある女性の場合、プロゲスチンとエストロゲンを併用することで乳がんと子宮内膜がんが観察された。閉経後女性に対するHRTの心保護効果の仮説は観察研究では証明されていなかったが、閉経が脂質プロファイルに悪影響を与えることから、HRTは一時期広く受け入れられるようになった。WHI以前の観察研究の多くではエストロゲン使用者において年齢調整された全死因死亡率が低下するという疫学的証拠が示されていたが、参加者の人口統計的特性や使用される治療方法の違いにより、証拠の信頼性に疑問が残っていた。例えばHRTの研究においては60歳以降に開始した参加者が少なく、若くて健康な参加者が中心であったことや、エストロゲン補充療法にプロゲスチンを追加した併用療法が使われたこと、総合的なリスクと利益のバランスが重要な論点とされていた。長期的なエストロゲン投与による乳がんリスクの軽微な上昇は観察研究で指摘されていたが、プロゲスチンの有害事象に関するデータには一貫性が見られなかった。WHIが開始された当初、この試験は最長の追跡期間を持つ試験として期待されており、その疫学的証拠に基づいて提起された仮説に応えるべく、様々な課題に取り組んでいた。さらに、食事療法の試験もWHI内で実施され、これも疫学的証拠に基づく研究であった。観察研究に基づくコホート研究を行う際には、特定の曝露や治療に関連するリスクを評価する目的で長期間の被験者を含めることが重要であり、時間的な変動も考慮して曝露の影響を評価する必要がある。未測定の交絡因子は観察研究における重要な問題であり、誤解を招く結果に至る原因の一つとなる。WHIにおいてエストロゲンとプロゲスチンの併用群は心保護作用が確認されず、HRTの最初の1年間においてCHDのリスクが上昇する可能性があったため、試験は早期に中止された。このことは、医療や健康の意思決定が単純にイエス・ノーで答えられない問題であり、自分の健康状態や家族歴について医師と十分に相談することが勧められると示唆している。WHIのホルモン療法の試験結果に驚くべきだと考える人もいれば、そうでない人もおり、観察研究や観察的データの解析には細心の注意が求められる。パブリケーションバイアスの可能性、集団の変化、以前の研究データの誤った解析が結果に変動をもたらすことを理解しておくべきであり、集団が時間とともに変化することも考慮が必要である。仮説設定は特に予防研究において重要であり、想像以上に困難な作業である。