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Estimandにおける検討事項

Estimandを検討する際には，研究仮説の設定が重要です．

研究仮説には，有用性（de facto）と有効性（de jure）があります．

有用性すなわちeffectivenessとは，臨床現場での薬剤の効果，すなわち治療方針を指します．

ITT（intention to treat）の原則に基づくEstimandです．

一方，有効性すなわちefficacyとは，計画通りに投与された薬剤の効果であり，Per Protocolの原則に基づくEstimandです．

Estimandを規定するには，研究仮説が有用性か有効性か，また推論が，ランダム化された治療か治療方針か，が事前に定められていることが必要です．

Mallinckrodtの提案する6つのEstimand

Estimandの種類として，Mallinckrodtは6つのEstimandを提案しました．

試験開始から試験終了または遵守終了までのアウトカム改善の差や曲線下面積を検討します．

アウトカムと参加者の遵守した期間の両方を治療効果として扱えます．

介入研究におけるEstimandの選択は，研究デザインの選択，得られた知見の適用範囲，欠測値の出現と処理に関係します．

（1）Estimand 1：有用性の仮説．計画されたエンドポイントにおけるランダム化した全参加者のアウトカム改善の差．ITT（intention to treat）分析を行い，治療継続しない者も解析に含める．

（2）Estimand 2：有効性の仮説．認容性のある患者におけるアウトカム改善の差．ランダム化治療中止試験などにより，認容性のある患者（治療の副作用が強く出ない患者）と対象とする．

（3）Estimand 3：有効性の仮説．全参加者が治療遵守した時のアウトカム改善の差．参加した患者全てが脱落せず治療遵守することはほぼないので，あまり使用されない．

（4）Estimand 4：有用性の仮説．全参加者の治療遵守中のアウトカムの曲線下面積の差．

（5）Estimand 5：有用性の仮説．全参加者の治療遵守中のアウトカム改善の差．

（6）Estimand 6：Estimand 3と同じであるが，中止後データはレスキュー薬使用後不使用で補完とする．

これらをまとめると以下表のようになります．

表１　Mallinckrodtの提案した6つのEstimand

Estimand構成における注意点

試験デザインは，試験の主要な目的を反映し，その目的が達成されたか否かを確認するための一つ又は複数のEstimandと整合させる必要があります．

例えば，特定の中間事象が発現したかどうかに関わらない治療効果を理解することに関心がある場合には，中間事象の発現の有無に関わらず全ての被験者の評価項目を収集する試験デザインが適切です．

関心のあるEstimand と整合した統計解析を裏付けるためには，全てのデータを適切に収集するように努めるべきです．

治療計画の不遵守，治療の中止，治療の切り替え，又はレスキュー薬の使用といった中間事象の発現は，死亡等の終末事象とは異なり，中間事象発現後に評価項目を測定できないことを意味するものではありません．

Estimand を評価するのに必要ないずれかのデータが収集されなかった場合には，それに続く統計的推測において欠測データの問題が生じることとなります．

統計解析の妥当性は確認できない仮定に基づいていることがあり，欠測データの割合によっては，結果の安定性が損なわれる可能性があります．

収集しようとしていたデータが欠測となった理由の十分な情報の取得を前向きに計画することは，関心のある中間事象とそれ以外の欠測データを区別するのに役立ち，主要解析を改善させる可能性があります．

また，より適切な感度分析の選択に繋がる可能性もあります．

例えば，総称としての「追跡不能」は，より正確に「有効性の欠如による治療の中止」と記録すべきです．

それが関心のある中間事象として定義されている場合には，それを考慮するために選択されたストラテジーによって反映され，欠測データの問題としては扱われません．

特定のEstimand では，導入期を用いたデザインやエンリッチメントデザイン，ランダム化治療中止デザイン又は漸増デザインといった標準的ではない試験デザインが必要となります．

しかし，このような標準的ではないデザインでは，その実施やその後の統計的推測に関して特別な注意が必要となります．

例えば，治療群又は対照群への割付を行う前に，導入期を用いて治療に忍容性がある被験者の層を特定しようとすることに関心があるかもしれません．

規制当局と治験依頼者の間の協議では，提案された導入期が対象集団を特定するのに適切であるかどうか，またそれに続く試験デザインの選択（例えば，ウオッシュアウト期間，ランダム化）が対象とする治療効果の推定とそれに関連する推測の裏付けとなるかどうかを検討する必要があります．

中間事象の発現の有無に関わらず被験者を完全に追跡した場合には，治療方針ストラテジーに基づくEstimand は最小限の仮定によって推定することができます．

その場合，中間事象発現後の測定値を収集することの重要性を臨床試験の実施スタッフ・被験者に十分理解してもらう必要があります．

一方，複合ストラテジーを用いると，本来の評価項目が完全に確認されない場合でも，中間事象発現後の反応の補完やモデル化の必要なく，関連する仮定を必要とせずに解析を行うことができます．

対照的に，中間事象に対応するために仮想的な状況を必要とするストラテジーを用いて構成されるEstimandに対する推定では，仮想的な条件の慎重な説明が必要です．

Estimandに関する共通の理解

Estimandは，必ずしも１つに決まるとは限りません．

ステークホルダー（患者，医師，規制当局，スポンサーなど）により興味のあるEstimandは異なる可能性があります．

したがって，なるべく早い段階で，臨床試験の計画，実施，解析，解釈に関わる専門家，治験依頼者，規制当局との間で，Estimandに関する共通認識を持つことが重要です．

Estimandは，臨床試験の計画段階だけでなく，その運用においても，及ぼす影響は非常に大きいです．

臨床試験に関わるすべての担当者が，Estimandを正しく，深く理解することが重要です．

Estimandを検討する際には、研究仮説の設定が非常に重要であり、これは臨床試験全体の設計や結果解釈に直接的に影響を与える要素です。研究仮説には、有用性（effectiveness）と有効性（efficacy）の2つの主要な概念が含まれています。有用性は、臨床現場における薬剤の効果、すなわち治療方針を示し、ITT（intention to treat）の原則に基づいたEstimandとして考えられます。一方、有効性は、計画通りに投与された薬剤の効果を示し、Per Protocolの原則に基づいて規定されるEstimandです。このように、研究仮説が有用性を重視するか有効性を重視するかによって、推論対象がランダム化された治療方針か治療そのものかが事前に定められている必要があります。Mallinckrodtの提案するEstimandでは、試験開始から終了または遵守終了までのアウトカム改善の差や曲線下面積を検討し、アウトカムと参加者の遵守期間の両方を治療効果として扱うことが可能であると示されています。この提案には6つのEstimandが含まれ、それぞれ特定の研究目的や状況に応じた適用が考えられています。具体的には、Estimand 1は有用性仮説に基づき、計画されたエンドポイントにおけるランダム化された全参加者のアウトカム改善の差を分析するもので、ITT分析を行い、治療継続をしない者も解析に含めます。Estimand 2は有効性仮説に基づき、認容性のある患者、すなわち治療の副作用が強く出ない患者を対象にしたアウトカム改善の差を検討します。さらに、Estimand 3では全参加者が治療遵守した場合のアウトカム改善の差を対象としますが、全ての患者が脱落せず治療を遵守することは現実的に稀であるため、あまり使用されないとされています。Estimand 4とEstimand 5では、全参加者の治療遵守中のアウトカムの曲線下面積の差や改善の差をそれぞれ評価し、Estimand 6はEstimand 3と同様でありながら、中止後のデータをレスキュー薬使用後不使用で補完する形で解析します。これらのEstimandの選択は、研究デザインの選択、得られた知見の適用範囲、欠測値の出現と処理に深く関係しています。また、試験デザインが試験の主要な目的を反映し、その目的達成を確認するために一つまたは複数のEstimandと整合していることが求められます。例えば、特定の中間事象の発現有無に関係なく治療効果を理解することを目的とする場合、中間事象の発現にかかわらず全ての被験者の評価項目を収集する試験デザインが適切です。治療計画の不遵守や治療の中止、治療の切り替え、レスキュー薬の使用といった中間事象の発現は、死亡のような終末事象とは異なり、中間事象発現後に評価項目を測定できないことを意味するものではありません。そのため、Estimandを評価するために必要なデータが収集されなかった場合には、欠測データの問題が生じることとなります。欠測データの発生理由の十分な情報を取得することは、関心のある中間事象とそれ以外の欠測データを区別するのに役立ち、主要解析の質を改善させる可能性があります。また、より適切な感度分析の選択にも繋がります。例えば、単に「追跡不能」と記録するのではなく、「有効性の欠如による治療の中止」と正確に記録すれば、これを中間事象として考慮する適切なストラテジーに基づき解析を行うことが可能です。一方で、特定のEstimandでは、標準的ではない試験デザインが必要になる場合があります。例えば、導入期を用いて治療に対する忍容性がある被験者層を特定するデザインや、ランダム化治療中止デザイン、漸増デザインなどがあります。このようなデザインでは、実施やその後の統計的推測に特別な注意が必要です。さらに、治療方針ストラテジーに基づくEstimandは、中間事象発現後の測定値を収集することで最小限の仮定によって推定することが可能であり、研究結果の信頼性向上に寄与します。一方で、複合ストラテジーを用いる場合、本来の評価項目が確認されない場合でも解析が可能であり、仮定を減らすことができる利点があります。仮想的な状況を仮定するストラテジーを用いる場合には、その条件を慎重に説明し、解析結果の解釈を慎重に行う必要があります。Estimandに関しては、患者、医師、規制当局、スポンサーといったステークホルダーによって興味や目的が異なる可能性があるため、臨床試験の計画段階からこれらの関係者間で共通の認識を持つことが求められます。この認識は試験運用においても重要であり、すべての担当者がEstimandを正しく深く理解することで、臨床試験全体の質を向上させることができます。