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大規模実践的試験の目標

大規模実践的試験の目標は次のものがある.

�@異なるタイプの患者における治療効果が評価できるように広い患者層を組み入れる（登録する).

�A信頼区間を狭く決定的にするために十分なイベントを持つ十分な数の患者を登録する．オッズ比またはリスク比のプロットを用いることにより，研究者は，ベースライン特性に応じて，治療効果の同一性または均一性の根拠を明確にする視覚的イメージを素早く作ることができる．

試験デザインの概念

多数の臨床試験の経験が蓄積してきているので，いくつかの一般的な概念は強調するに値する．

これらの一般性は必ずしも適切ではない場合があるが，これらは臨床試験のデザインまたは解釈の有益なガイドとして役に立つ．

治療効果があまり大きくない場合

臨床試験をデザインするときに，最もよくある間違いは，期待する治療効果の過大評価である．

治療方法の開発に深く携わっている多くの人は，対象としている方法は患者の治療に最も重要な貢献を果たすと思い込む誘惑がある．

残念ながら，臨床的な有害事象が25％を超えて相対的に減少することは極めて稀である．

結果に影響を及ぼす治療を評価しているとき，小規模試験は，その後に続く大規模試験で観察される効果を，概してかなり過大評価している．

この観察の理由は完全に明らかなわけではない．

１つの重要な要因は，ネガティブな結果を報告している試験に対する公表バイアス(publication bias)である.

言い換えると．実施された多くの小規模試験の中で，ポジティブなものが公表される傾向がある．

いくつかの第１相試験と医療機器の試験は免除されているが,この問題は主に，ClinicalTrials.govに義務として結果を報告することにより，米国では大きく改善するだろう。

2番目の要因は，観察研究における平均への回帰に類似したものである．

これは.様々な小規模試験が実施されたとき，治療効果がかなり大きいもののみが大規模試験に継続する傾向があるというものである．

もちろんたいていの場合，多くの期待できる治療の真の効果が過大評価されている治療効果を推定するとき，かなり不確実性がある．

一方，小規模試験から得られる点推定値に基づくと，期待されないいくつかの治療効果は，過小評価される．

したがって，より信頼できる治療効果の推定値が得られる大規模試験が完了したとき，効果の推定値は平均に戻る傾向がある.

ＧＵＳＴＯ･I試験(Global Utilization of Streptokinase and rt･PA for Occluded Coronary Arteries)は，期待サンプルサイズを考案する広範囲にわたるプロセスを用いた.

期待される効果は，血管造影図の冠動脈瀧流とST上昇がある心筋梗塞の患者の死亡率の関係について，以前公表されたすべてのデータを用いて計算された．

そのとき，臨床的に意味のある効果基準を作成するために必要な数学的な見積もりにより差を決めるために，専門家委員会がヨーロッパと米国の両地域から参加した．

結局，両地域のアプローチは. 14%の相対差（単位:100人の患者あたり救われる患者１人），あるいは死亡の相対リスクの14％減少の小さい方という値を決定した．

この試験は，これらの差を検出するためのサンプルサイズを設定し，相対差15%,絶対差1％が観察され，試験を完了した．

この原理が示唆することは，サンプルサイズは著しく（おそらく対数的に）増やす必要があり，ClinicalTrials.govはヒトヘの試験が可能であることを完全に理解できることを保証するために，より細かい情報を蓄積し続ける必要がある．

加えて．臨床試験の国際化が加速するにつれて，試験データを統合することができるよう，多くの国際共同試験とローカル試験を統一することを保証する一般化の必要性がある．

大規模実践的試験の目標は、臨床現場における多様な患者層に対応し、信頼性の高い治療効果の推定値を得ることです。まず、試験には異なるタイプの患者が組み入れられ、多様な背景を持つ人々の中で治療の有効性や安全性が評価されます。このように幅広い患者層を対象とすることで、一般の臨床現場での適用可能性が高まり、実際の医療現場での治療効果の妥当性が確立されます。次に、信頼性の高いデータを得るためには十分なイベント数が必要であり、そのために大量の患者を登録する必要があります。これは信頼区間を狭くし、治療効果の推定値に対する精度を高めるために重要です。また、オッズ比やリスク比のプロットを用いることで、治療効果の同一性や均一性を確認することができます。このような視覚的イメージを通じて、研究者は基準値に対して治療がどの程度効果的であるかを迅速に把握できます。これにより、試験結果が一目で理解しやすくなり、異なる患者層における治療効果の変動も簡潔に示すことができます。試験デザインの基本的な概念として、蓄積された臨床試験の経験を活かし、治療効果の過大評価を避けることが求められます。これは特に治療効果が大きくない場合に重要で、過去の試験においてよく見られる失敗として、期待される治療効果を過剰に見積もる傾向があります。治療方法の開発に深く関与している研究者や医師は、どうしても対象となる治療法が患者にとって非常に重要な影響を与えると信じがちです。しかし実際には、治療によって有害事象が25％以上改善されることは稀であり、このような期待は過剰なものとなりやすいのです。小規模試験では、試験デザインの影響もあって治療効果が大きく見積もられる傾向があり、これはその後の大規模試験での結果と大きなズレが生じる一因となります。この現象の理由は必ずしも明確ではありませんが、主な要因としてネガティブな結果が報告されないことに起因する「publication bias（公表バイアス）」が挙げられます。つまり、小規模試験の中で肯定的な結果が得られたものだけが報告される傾向があり、ネガティブな結果は発表されにくいのです。この公表バイアスは、特に小規模な臨床試験において大きな問題を引き起こしますが、ClinicalTrials.govなどで試験結果の報告が義務化されることで、改善が期待されています。もう一つの要因として、観察研究における「平均への回帰」に類似した現象が挙げられます。これは小規模試験が行われた際に、治療効果が大きく出た試験のみが大規模試験へと進む傾向があることを指します。つまり、最初に試みた小規模試験で効果が大きく現れた場合、その方法がさらに注目を浴び、続く試験で再現性が検証されることになるのです。しかし、実際には多くの治療法の真の効果は小規模試験で示された値よりも小さく、試験が大規模になるにつれて平均に近い値に収束する傾向があります。期待できる治療効果がある場合でも、その効果が実際には過大評価されていることが多く、最終的に大規模試験によってその真の効果がより正確に見積もられることとなります。一方で、小規模試験で得られた点推定値に基づくと、特定の治療効果が過小評価される場合もあります。このため、より信頼性の高い推定を得るためには、サンプルサイズの大きな試験が重要です。このようにして、大規模試験が完了することで、効果の推定値が安定し、より精度の高い結果が得られることが期待されます。具体例として、GUSTO-I試験（Global Utilization of Streptokinase and rt-PA for Occluded Coronary Arteries）は冠動脈滞留とST上昇を伴う心筋梗塞患者の死亡率を基にサンプルサイズを計画し、信頼性の高い結果を得るための基準を設けました。この試験では、期待される効果が14％の相対差として設定され、100人の患者ごとに1人の患者が救われる割合に対応する目標を立てました。また、欧米の専門家が参加する委員会が組織され、広範なデータと数学的な推定をもとに効果基準が決定されました。結果として、GUSTO-I試験は計画されたサンプルサイズを満たし、相対差15％、絶対差1％の効果を検出し試験を完了しました。これにより、サンプルサイズの重要性が改めて示され、試験結果が真の治療効果を反映するためには十分な規模のデータが必要であることが確認されました。このようにしてサンプルサイズを増やすことにより、効果の推定値はより確実なものとなり、治療効果の信頼性が高まります。ClinicalTrials.govはこうした試験の情報を蓄積し続けることで、医療関係者が信頼できるデータに基づいて治療の意思決定を行えるようにすることを目指しています。さらに、臨床試験の国際化が進むにつれ、試験データを統合して多国籍なアプローチが取れるようになることが重要とされています。