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時々刻々変化する死亡率

まずは次の新聞記事を読んでみてください。

コーヒー１日４杯で、死亡リスク高まる。
５５歳未満男性1.5倍、女性2.1倍（米国研究チーム４万人調査）

毎日４杯以上のコーヒーを飲む５５歳未満の人は、飲まない人に比べ、死亡率が高いとする疫学調査結果を、米〇〇大などが米医学誌に発表した。
研究チームは、「若い人はコーヒーを毎日３杯までに」と注意を呼びかけている。
チームが、米国の約４万４千人にコーヒーを飲む習慣を書面で尋ね、その後１７年ほど死亡記録などを調べた。
その結果、５５歳未満に限ると週に２８杯以上コーヒーを飲む人の死亡率は、男性では1.5倍、女性では2.1倍になっていた。
55歳以上では変化はなかった。
コーヒーは世界で最もよく飲まれている飲み物の１つだが健康への影響はよくわかっていない。
世界保健機構（WHO）の国際がん研究機構は1991年、膀胱がんについてコーヒーを「発がん性の可能性がある」物質に分類、含まれるカフェインが心臓に負担をかけるとの見方もある。
一方で、米国立保健研究所（NIH）などは昨年、50-71歳以上の男女40万人対象の疫学調査で、コーヒーを１日３杯以上飲む人の死亡率が１割ほど低いとの結果を発表している。
また含まれる抗酸化物質が健康にいいとする研究もある。
全日本コーヒー協会によると、日本人はコーヒーを週平均10.7杯（１日1.5杯程度）飲んでいる。

１日にコーヒーを４杯以上飲む５５歳未満の人は、飲まない人に比べて死亡率が高いとのことです。

コホート研究で、交絡を調整した結果でしょう。

さて、死亡率ですが、ここでは割合の意味ではなく、率の意味で使われているのだと思います。

しかも、おそらく人年法を用いて計算したわけでもないと思います。

つまり、「死亡率が常に一定である」ことを前提としているわけではないということです。

だとすると、時々刻々変化するかもしれない死亡率を評価していることになるのですが、そんな難しそうなこと、一体どうやってするのでしょうか。

そして、なぜ時々刻々変化するかもしれないものを「男性では1.5倍、女性では2.1倍」というように、１つの数値で表せるのでしょうか。

生存曲線について、例えば「新治療群と標準治療群の比較」というように、グループ間の比較をすることを考えてみましょう。

例として、ユーイング肉腫（一種の骨のがん）患者を対象に、術後化学療法の新治療群と標準治療群の無病生存期間（治療後、再発や他の病気がなく生存している期間）を比較する観察研究のデータを用います。

新治療群47名と標準治療群29名が対象です。

生存期間中央値は、生存曲線より、新治療群では３年、標準治療群では１年２カ月と推定されました。

この推定値から、無病生存期間が１年１０カ月も延長する。新治療は有効だと結論づけてもよいものなのでしょうか。

生存期間中央値というのは、生存割合が５０％になる１ポイントを示しているにすぎません。

たった１ポイントで比較しているということは、生存曲線全体からの情報を用いていることにはなりません。

生存割合が５０％となる時点さえ同じであれば、生存曲線の形がどうなっていようと関係ない、ということになってしまいます。

例えば、極端な話、生存割合が５０％となる時点を過ぎた直後に、新治療群の残り全員がイベントを発生して、標準治療群の残り全員がイベントを発生しなくても、生存期間中央値という１ポイントで比較している限りは、そんなこと全く関係なくなってしまうのです。

〇年生存割合についても同じことです。

生存期間中央値や〇年生存割合での比較は、あくまでも１時点での比較であり、生存曲線全体を比較していないのです。

生存期間中央値や〇年生存割合は目安としては非常に使い勝手の良い指標ですが、目安以上の役割を担わせようとすると、誤った結論を導き出しかねないのです。

こういった指標ばかりに注目せずに、

生存曲線を見ることが大事なのです。

では、どのようにして生存曲線（全体）を比較すればよいのでしょうか。

ログランク検定

生存曲線（全体）を比較するための統計的仮説検定を考えてみましょう。

帰無仮説を「２つのグループの生存曲線が等しい」として、この仮説が否定できるかどうかをデータから検討します。

生存曲線（全体）を比較するために、まずイベントが起こった時点ごとに「実際の新治療群のイベント発生数」と「帰無仮説が正しいと仮定した場合の新治療群の期待イベント発生数」のズレ（差）を計算します。

このイベント発生数のズレをすべての時点で併合します。

重みを付けて足し算をするということです。

そうすると、もし新治療群でばかりイベントが発生していたら合計がプラスの値になるし、逆にもし標準治療群でばかりイベントが発生していたら合計がマイナスの値になります。

そして、どちらかのグループでばかりイベントが発生するということがなければ、合計が０に近くなります。

逆に言うと、合計が０に近いときには、帰無仮説「２つのグループの生存曲線が等しい」が間違っているとは言いにくくなります。

つまり、ｐ値が大きい値として計算されることになるのです。

すべての時点の情報を使っているので、生存曲線全体からの情報を用いています。

イベント発生数のズレをすべての時点で併合する方法（重みの付け方）にはいくつかの方針があって、その方針ごとに異なる名前が付いた検定手法となっています。

その中でも、おそらく最も多く使われるのがログランク検定と呼ばれるものです。

実際の計算は統計ソフトに任せましょう。

生存時間解析におけるハザード比

比例ハザード性という条件

では、比較するグループ間でイベント発生率はどのくらい違うのでしょう。

時々刻々変化するイベント発生率を直接評価するのは難しいのですが、グループ間のイベント発生率の「比」なら評価することができます。

ただし、比例ハザード性と呼ばれる前提条件が必要となります。

ハザードという言葉は、生存時間解析においては、イベント発生率です。

したがって、グループ間のイベント発生率の比のことを、ハザード比と呼びます。

では、比例ハザード性とは何かというと、

グループ間のイベント発生率の比は時間によらず一定

という条件です。

グループ間のイベント発生率の比が時間によらず一定であればそれでよいのであって、イベント発生率自体は時間とともに変化してもよいのです。

人年法の計算結果が正しいためには、イベント発生率は時間によらず一定という条件が必要だったことを思い出してもらうと、比例ハザード性の条件の方が緩い条件だということがわかります。

比例ハザードモデル

では、比例ハザード性という条件の下で、どのようにハザード比を評価するのでしょうか。

まずは、新治療を受けた人と標準治療を受けた人がいるときに、ハザード（イベント発生率）が何に影響されるのかを考えてみましょう。

一つはもちろん治療ですが、どちらの治療を受けるかによってハザード（イベント発生率）が変わる可能性があります。

そしてもう一つは時間です。時々刻々ハザード（イベント発生率）が変化するかもしれません。

したがって、ハザードは治療と時間によって決まることになります。

ハザード＝時間の効果×治療の効果

と考えて、次の回帰モデルで表します。

Hx(t)＝α(t)×exp(βX)

ここで、新治療群ならX＝１、標準治療群ならX＝０です。

各グループの（時々刻々変化する）ハザードHx(t)は、時間の効果α(t)と治療の効果exp(βX)で決まるということです。

βをデータから推定することになります。実際の推定は統計ソフトに任せましょう。

この回帰モデルから、新治療群のハザードは、

H1(t)＝α(t)×exp(β)

となって、標準治療群のハザードは、

H0(t)＝α(t)×exp(β×0)＝α(t)

となります。この２つの比をとることで、ハザード比は、

H1(t)/ H0(t)＝exp(β)

となります。

各グループのハザードは時間の関数ですが、ハザード比は時間によらず一定で、比例ハザード性の条件を満たしています。

比例ハザード性の条件が用いられたこの回帰モデルのことを、特に比例ハザードモデルと呼びます。

比例ハザードモデルは、Cox先生によって開発されたので、Cox比例ハザードモデルと言ったり、Cox回帰モデルと言ったりすることもあります。

比例ハザードモデルをユーイング肉腫の例に適用してみると、

Hx(t)＝α(t)×exp(−0.6274X)

となりました。

ハザード比は、

H1(t)/ H0(t)＝exp(β)＝exp(−0.6274)＝0.53

となります。

比例ハザードモデルによる交絡の調整

観察研究では、新治療群と標準治療群で何かしらの要因が異なっている可能性があります。

つまり、交絡が起きている可能性があります。

調べたい要因（新治療か標準治療か）がイベント発生までの時間に関係しているのか、比較するグループ間の特徴の違いがイベント発生までの時間に関係しているのかが、区別できなくなってしまっているのです。

交絡を調整するための比例ハザードモデル

であれば、生存時間解析でも交絡を調整してみましょう。

交絡を調整するための回帰モデルを比例ハザードモデルに応用すればよいのです。

今度は交絡の影響も考慮に入れることになるので、

ハザード＝時間の効果×治療の効果×交絡の影響

と考えます。

式で書くと、

Hx(t)＝α(t)×exp(βX)×exp（γ1C1＋γ2C2＋・・・）

＝α(t)×exp(βX＋γ1C1＋γ2C2＋・・・）

が交絡を調整するための比例ハザードモデルになります。

C1、C2・・・が交絡要因です。

例えば、

C1が年齢：５０歳以上ならC1=1、５０歳未満ならC1=0

C2が性別：男性ならC2=1、女性ならC2=0

といった具合です。交絡を調整したハザード比は、やはりexp(β)です。

比例ハザードモデルでは、交絡要因の各層で効果が等しいことを前提として交絡を調整している。

比例ハザードモデルが厳密に正しいモデルであることはほとんどあり得ない。

データ数に対しても交絡要因の数が多いとうまく推定できなくなってしまうことがある点も同様です。

米国で行われた疫学研究では、毎日4杯以上のコーヒーを摂取する55歳未満の人は、飲まない人と比べて死亡率が男性で1.5倍、女性で2.1倍になるという結果が報告された。研究は4万人以上の被験者を対象に行われ、17年間にわたり死亡記録を追跡して解析したものであり、この調査結果から研究チームは「55歳未満の若年層はコーヒーを1日3杯までに制限するべき」と注意を呼びかけている。一方で、55歳以上の年齢層ではコーヒー摂取と死亡率に有意な関係は見られなかった。コーヒーは世界中で愛されている飲料であるが、その健康への影響については見解が分かれている。例えば、1991年に世界保健機構（WHO）の国際がん研究機関はコーヒーを膀胱がんの「発がん性の可能性がある」物質に分類していたが、その後の研究で含まれるカフェインが心臓に負担をかける可能性が指摘されている。一方で、米国立保健研究所（NIH）は50-71歳の男女40万人を対象とした疫学調査で、コーヒーを1日3杯以上摂取する人の死亡率が約10％低下するという結果を発表しており、コーヒーには抗酸化物質が含まれ健康に良い影響を及ぼすとする研究も存在する。日本では全日本コーヒー協会の調査によれば、日本人のコーヒー摂取量は1日平均1.5杯（週10.7杯）とされている。このように、コーヒー摂取の影響は評価が分かれるが、死亡率が時々刻々と変化する要因にはさらに複雑な要素が絡んでいる。生存期間解析においては、生存曲線全体を見ることが重要であり、単一の指標、例えば生存期間中央値や〇年生存割合での比較は、全体像を見落とす危険性がある。これらはあくまでも特定の時点での比較を示しており、生存曲線全体の情報を反映していないためである。例えば、新治療群と標準治療群の無病生存期間を比較する際に、新治療群の生存期間中央値が3年、標準治療群が1年2カ月と推定されても、生存期間中央値という1ポイントでの比較だけでは不十分である。生存曲線の形状が異なる場合でも、50％の生存割合に達する時点さえ一致すれば、それ以降の生存曲線の形状がどうであれ、中央値の比較ではその違いが無視される。極端な例を挙げると、生存割合が50％となる時点を過ぎた直後に新治療群の患者全員がイベントを発生し、標準治療群の患者全員が生存し続ける場合でも、生存期間中央値のみで比較すると、この事実は全く反映されない。〇年生存割合の比較も同様であり、特定の1時点での結果としての指標は、生存曲線全体の情報を反映しない。そのため、生存曲線全体を比較する必要があり、ログランク検定が一般的に使用される。ログランク検定は、帰無仮説を「2つのグループの生存曲線が等しい」として設定し、この仮説が否定できるかどうかを検討するために用いられる。イベントが発生した時点ごとに、実際の新治療群のイベント発生数と帰無仮説が正しいと仮定した場合の期待イベント発生数の差を計算し、その差を全時点で併合し、重みを付けて合計する。新治療群でイベントが多発すれば合計は正の値になり、標準治療群でイベントが多発すれば負の値になる。両グループで均等にイベントが発生すれば合計は0に近くなり、この場合は帰無仮説を否定しにくく、p値が大きく算出されることになる。この検定では生存曲線全体の情報を用いるため、中央値や特定の時点だけに頼らない解析が可能である。重みの付け方により検定手法が異なるが、ログランク検定が最も多用される手法の一つである。生存時間解析ではハザード比がイベント発生率の比として用いられるが、ハザード比の評価には比例ハザード性という条件が前提となる。比例ハザード性とは、グループ間のイベント発生率の比が時間によらず一定であることを指し、これにより時間経過に伴うイベント発生率の変化は許されるが、その比率は一定とされる。人年法の計算においてイベント発生率が一定である必要があるのに対し、比例ハザード性の条件は緩和されており、より柔軟な解析が可能である。比例ハザードモデルはこの条件の下でハザード比を評価するためのモデルであり、治療の影響と時間の影響を考慮してハザードを回帰モデルで表す。具体的には、Hx(t)=α(t)×exp(βX)というモデルが使用され、新治療群ならX=1、標準治療群ならX=0としてデータからβを推定する。この回帰モデルに基づき、新治療群のハザードはH1(t)=α(t)×exp(β)、標準治療群のハザードはH0(t)=α(t)と表され、ハザード比はH1(t)/H0(t)=exp(β)となる。これは時間の関数である各グループのハザードとは異なり、比が一定であるため比例ハザード性を満たしている。Cox比例ハザードモデルとも呼ばれるこの回帰モデルは、観察研究で交絡を調整するためにも応用される。観察研究では、新治療群と標準治療群で要因が異なる可能性があり、これが交絡要因として生存時間に影響を与えることがある。交絡を調整するためには交絡要因も考慮した比例ハザードモデルを使用し、交絡の影響を除いて純粋な治療効果を評価する。具体的には、交絡要因を追加してHx(t)=α(t)×exp(βX+γ1C1+γ2C2+…)とするモデルが構築され、C1やC2は年齢や性別などの交絡要因を表し、それぞれ0または1で示される。例えば、C1が50歳以上なら1、50歳未満なら0、C2が男性なら1、女性なら0とする。比例ハザードモデルは観察研究において交絡の調整に有用であるが、データ数が少ない場合や交絡要因が多い場合には推定が難しくなることもある。比例ハザードモデルは必ずしも正確なモデルとは限らず、仮定が厳密に適合することは稀であるため、データ数と交絡要因のバランスを考慮する必要がある。それでも生存時間解析においては強力なツールとして用いられており、ハザード比を通じて治療効果や生存率の違いを時間軸全体で評価できるため、中央値や1時点での生存割合のみに依存しない解析が可能となっている。Coxモデルによる交絡調整は観察研究や臨床試験において信頼性の高い結果を得るための基盤であり、適切な交絡調整を行うことで新治療の効果をより正確に評価することができる。