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代替評価項目

臨床試験において大規模な症例数の必要性を回避するための探求が，代替評価項目への興味を刺激し続けている。

小規模試験は，確定的な評価または確定的な介入試験を合わせたものの必要性を入れ替えるための介入の強さを決定する病態生理学的な概念を開発するために使うことができるという希望がある．

残念なことに，このアプローチは，多くの治療的な不運な出来事につながっている.

抗不整脈薬は，携帯式（24時間）モニタリング(ambulatory monitoring)によって心室性不整脈を減少させる効果に基づいて開発された．

モニタリングにおいて心室性不整脈を減少することが示されている治療による高い死亡率が原因でCAST試験(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial)が早期に終了したとき，代替評価項目は不十分であるということが明らかとなった。

同様に，心不全治療の用最を開発する試験は，代替マーカーとしての心拍出量を改善するのに使われている．

心筋収縮力に影響を与える薬剤（ミルリノン．イボパミン）と血管拡張性の薬剤（フロセキナン，プロスタサイクリン）の化合物の継続使用は，短期的には血行動態が改善することが示されているが，長期の治療試験の結果は悲惨であった.

降圧薬について，血圧を下げる効果が等しい２つの化合物は，死亡率と他の主要な臨床結果に非常に異なる効果を及ぼすかもしれない．という懸念が上がった。　

もう一つの重要な教訓は，貧血患者における過度の虚血性血管イベントにつながるという，エリスロポエチン治療のための推定代替評価項目としてのヘモグロビンの使用であった。

代替評価項目についてのこれらの教訓は，臨床医と臨床試験のデザインにとって重要な含意をもつ．

生理学的な評価項目に対する漸増療法(titrating therapy)は，患者のアウトカムを改善する正しいアプローチであるかもしれないし，そうでないかもしれない．

心不全患者に対する経口β遮断薬の投与において．血行動態は，一般的に．改善する前に悪化する．

したがって標準診療として許容される前には，個々の忠者における治療の標的としての生理学的な代替は，母集団において検証されなければならない．

このことは，身体への複数の取り込みが，単一の生理学的マーカーによって特徴づけることができない食事療法の試験において特に重要である。

臨床試験において、治療効果を評価するためには、通常、大規模な症例数が必要とされるが、症例数が多ければ多いほど、研究には莫大な時間とコストがかかり、また、患者募集やデータ管理に関わる負担も大きくなる。そのため、代替評価項目（サロゲートエンドポイント）の利用が注目されている。代替評価項目とは、直接的な臨床アウトカムではなく、疾患の病態や治療の反応を反映する指標を使って治療効果を間接的に評価するものであり、これにより小規模な試験であっても、治療効果の指標を得られる可能性が期待されている。しかし、代替評価項目の利用には多くの課題とリスクが伴い、実際には失敗に終わることも少なくない。例えば、抗不整脈薬の開発においては、24時間モニタリングによって心室性不整脈の減少が観察されたが、CAST試験（Cardiac Arrhythmia Suppression Trial）により、これらの薬剤は不整脈を減少させる一方で、死亡率を増加させることが示され、早期に試験が終了した。このケースは、代替評価項目の限界と、その使用に対する慎重な検討の必要性を浮き彫りにしている。また、心不全治療の試験においても、代替評価項目として心拍出量を改善する薬剤が短期的には効果を示すものの、長期試験においては予後改善に結びつかず、むしろ有害な結果をもたらすことがあることが報告されている。例えば、ミルリノンやイボパミンといった心筋収縮力を増強する薬剤や、フロセキナンやプロスタサイクリンといった血管拡張薬がその例であり、これらの薬剤は短期的には血行動態の改善を示したものの、長期試験においてはむしろ患者の予後を悪化させるという悲惨な結果に終わった。また、降圧薬の試験においても、血圧を下げる効果が等しいとされる二つの異なる化合物が、実際には死亡率や主要な臨床アウトカムにおいて大きく異なる結果を示す場合があることが懸念されている。つまり、血圧という代替評価項目が必ずしも死亡率の低下などの重要な臨床アウトカムに結びつくわけではないということであり、これは代替評価項目の使用が必ずしも最終的な治療効果を反映するものではないことを示している。さらに、エリスロポエチン治療の例では、貧血患者においてヘモグロビン値の改善が代替評価項目として使用されたが、過度のヘモグロビン増加により虚血性血管イベントのリスクが増加することが明らかとなり、ヘモグロビンが治療効果を正確に反映する指標として適切でないことが示された。これらの事例から得られる教訓は、臨床試験デザインにおいて代替評価項目の選択が極めて慎重に行われるべきであり、また、代替評価項目が直接的な臨床アウトカムを保証するものではないため、その使用には十分な検証が必要であるということである。また、漸増療法（titrating therapy）によって生理学的な評価項目を改善することが必ずしも患者の最終的なアウトカムを向上させるわけではない点も重要である。例えば、心不全患者において経口β遮断薬を投与する際、一時的に血行動態が悪化するケースがあるが、その後改善が見られることが一般的であるため、短期的な生理学的評価のみで判断するのではなく、長期的な観察が必要である。代替評価項目が用いられる場合、それが標準診療の指標として採用される前に、母集団レベルでの十分な検証が不可欠である。特に、食事療法や生活習慣改善の試験では、体内における多様な代謝や栄養素の取り込みが複雑に関与するため、単一の生理学的マーカーによって評価を行うのは難しいという課題がある。これにより、食事療法や複数の要因が関与する治療の試験においては、複数のアウトカムを統合的に評価する必要がある。このように、代替評価項目の使用には多くの制約とリスクが存在するが、正しく活用することで試験規模の縮小やコスト削減に寄与する可能性もあるため、慎重かつ総合的な視点で検討することが重要である。臨床試験のデザインにおいて、代替評価項目を利用することで短期間での結果が期待できる反面、その項目が最終的な患者の利益と結びつくかどうかを確認するための長期的な試験が不可欠であり、これは新しい治療法や薬剤の開発においても同様である。