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評価項目の決定

大規模実践的試験の複雑さの１つは．盲検化ができない，または適さない場合に生じる．

バイアスの可能性を最小化するため，（医師が患者の治療を特定できないように）ランダム化か適切であり，評価項目が公正に得られていることを保証するためのあらゆる努力が必要となる.

評価項目の確認するために，施設における盲検下での評価と施設の判断とは独立した盲検方法により客観的なデータをレビューすることができる臨床イベント評価委員会(clinical events adjudication committees)を含める．

多くの重要な評価項目（死亡以外の）は判断が必要となるため，治療を盲検化しない試験において，評価項目のバイアスの入らない評価が非常に重要となる．

この点は，心血管装置の試験において明確になってきている．

盲検化試験においてさえ，心筋梗塞，再発性虚血および新たなまたは再発性の心不全の評価項目は，多くの場合，独立した判断が有益であると考えられるという主観的な考えのもと記録されている.

同様の問題が，がんの進行およびうつ病の重症度の決定時に存在する．

介入の強さ

治療の介入が試験されるとき，常に，その強さが適切かどうかについて考慮しなければならない．

この問題は，薬物の投与時に明らかに生じる．直接トロンビン阻害薬の試験では，ヒルジンの２倍量投与のエラーにより，頭蓋内出血のリスクを顕著に増加させる.

おそらく，より重要なことは，活性化部分トロンボプラスチン時間(activated partial thromboplastin time, aPTT)の標的範囲が，ヘパリン療法で穏やかに増加したとき，実際に観察されたaPTTは８秒しか増加しなかったけれど，ヘパリンの頭蓋内出血率は，許容不可能な範囲まで増加したことである．

ヒルジンとヘパリンの用量の補正により，２つの物質が臨床結果の許容範囲に入った.

この同様な問題は，行動介入(behavioral intervention)または政策介入(policy intervention)にも存在する．

終末期の意思決定に役立つ，予後および標準の情報であるＳＵＰＰＯＲＴ研究(Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments)では，おそらく，介入の強さは真に医師に影響を与えるのに十分ではなかったため，行動を変えることはできなかった。

主要な戦略的問題は．大規模実践的試験に投資する前に，最も効果的であろう介入の強さを決めるための適切な説明的試験を如何にデザインするかということである．

この問題のため，最近実施された心房細動における脳卒中を防ぐためのダビガトラン(dabigatran)のRE-LY試験のように，実践的試験では治療の２つ以上の用量または強度を評価することが重要であるかもしれない。

２つの用量における治療効果の勾配は，専門家たちに，観察されたワルファリンに対する効果についてますます自信を与えることになり，当局の承認と広範囲の適用につながった．

大規模な実践的試験を行う際には、盲検化が難しい状況が発生することがあり、特にそのような状況下ではバイアスが結果に与える影響が増すため、試験の設計において細心の注意が求められます。盲検化が難しい、あるいは適していない場合でも、試験の公正性を保つためにできる限りランダム化を用いることが重要です。ランダム化を行うことで、医師が患者の治療法を予測しにくくし、バイアスを最小化しようとする努力が求められます。また、評価項目が公平かつ客観的に取得されていることを保証するための工夫も欠かせません。具体的には、評価の信頼性を高めるために、施設における盲検化された評価に加え、独立した臨床イベント評価委員会（clinical events adjudication committees）の導入が有効です。この委員会が施設側の判断から独立して客観的にデータをレビューすることで、試験の評価項目における主観的判断の影響を減少させることができます。例えば、心血管関連の試験においては、治療の効果を評価するために、独立した評価委員会が死亡率以外の重要な評価項目について客観的な視点で判断を行うことが推奨されます。心筋梗塞や再発性虚血、新たなまたは再発性の心不全などの評価項目についても、これらの事象が非常に複雑で主観的な判断が介入しやすいため、独立した視点での評価が求められます。こうしたアプローチは心血管デバイスの試験においても明らかにされており、また、がんの進行やうつ病の重症度を評価する際にも同様の問題が見られます。これらの疾患においては、医師や研究者が患者の症状や進行具合を客観的に判断することが難しく、主観的な評価が入りやすいことから、可能な限り盲検化された環境で評価を行うことが望ましいとされています。一方で、治療効果の評価において介入の強度も非常に重要な要素となります。試験される治療の介入が適切な強度であるかどうかについても十分に考慮する必要があり、この点は薬物の投与量が重要な役割を果たす場合に特に顕著に現れます。例えば、直接トロンビン阻害薬の試験では、ヒルジンが適正な量で使用されなかった結果、頭蓋内出血のリスクが著しく増加したケースが報告されています。具体的には、ヒルジンの投与量が通常の2倍となるエラーが発生し、これにより重篤な副作用が引き起こされました。また、同様の問題はヘパリンを使用する試験においても確認されています。ヘパリン療法における活性化部分トロンボプラスチン時間（activated partial thromboplastin time, aPTT）の標的範囲が設定されていたものの、実際に観察されたaPTTの値はわずか8秒しか増加せず、その結果、頭蓋内出血の発生率が許容できない水準まで上昇したという事例があります。このように、投与量の調整が適切に行われなければ、治療効果のみならず副作用のリスクが著しく変動することから、試験の設計段階で用量に対する十分な検討が必要とされます。ヒルジンとヘパリンの投与量を適切に補正することで、両薬剤が安全かつ効果的な臨床的結果をもたらす許容範囲に収まるようになります。さらに、介入の強度に関する問題は、薬物療法のみならず、行動介入（behavioral intervention）や政策介入（policy intervention）にも共通して見られます。例えば、終末期患者の予後と治療リスクについての理解を支援するためのSUPPORT研究（Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments）では、提供された介入が医師の意思決定に十分な影響を与えられず、医師の行動を変えるには至らなかったとされています。このことからも、介入の強度が適切でなければ、試験結果に期待されるような効果が表れないことが示されています。したがって、試験開始前に最も効果的であると思われる介入の強度を決定するための予備的な説明的試験（exploratory trial）の設計が必要不可欠です。実際、心房細動患者における脳卒中予防のために実施されたダビガトラン（dabigatran）のRE-LY試験では、異なる用量または治療強度を評価することが試験の成功に寄与しました。この試験では2種類の用量に基づく治療効果の勾配が確認され、それにより専門家が観察されたワルファリンに対する効果に対する信頼を深めました。結果として、当局による承認と広範囲の適用が促進されました。