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法的かつ倫理的問題

医学的正当化

試験で提案された治療の各々は，患者の特異的な病状のために，現在，許容可能な診療の範囲内である必要がある．

医学的正当化(medical justification)を考慮すべき問題による困難は．概して次の２つの根本的な原因により生じる.

�@一般的に，ある治療方法が他より優れていると信ずるに足る理由があるため，試験を開始する.

�A多くの現在承認されている治療は，新しい治療に適用される精査の種類をこれまで受け入れてない．

これらの要因は，標準治療の変更を必要とするプロトコールを好まない医師にとってジレンマを引き起こす．

不確定性原理(uncertainty principle)と呼ばれるこのジレンマの解決方法が提案されている．

不確定性原理のもとで行動することにより,臨床医は．治療の１つが実際により優れているかどうかについてかなり不確かであるときでも，試験登録を申し出やすくなければならばない．

患者はもちろん，状況を再考し，決断する機会を与えられるが，多くの患者にとって，医師の薦めは試験に参加するかどうか決める非常に重要な要因になる．

患者のグループと個人

臨床試験の倫理的なバランスは，概して，臨床試験に参加するより多数の患者の利益と個人の利益に依存する．

治療が予備的な結果または小規模試験に基づくと，より良いもののようであるが，その後適切な規模の試験に基づくと，劣っていることが示された事例が蓄積されている.

これらの経験は．統計的に有意な差が示されるまで，いくつかの規制当局が臨床診療を変えるべきではないとの議論につながっている。

実際, FDAのCardiorenal Advisory Committee （心腎臓疾患諮問委員会）が承認する標準は，２つの適切かつ十分コントロールされた試験が，試験毎独立に統計的に有意な結果を示すことである．

各試験の有意水準が0.05であるとき，両試験を合わせて試験が成功する有意水準が0.0025 (0.005×0.005）であることが必要となる．

患者個人にアドバイスをする医師は，どの治療が最も良い結果を導くかということを患者に知らせるべきであるという反論がある．

実際，ベイズ流の計算は，ある治療がより良いものであるという可能性を連続して推定するために用いることができる．

しかしながら，典型的で一般的な大規模実践的試験では，このアプローチはとらない．

今後,患者に推薦できるよう，以前述べた倫理的な原理を適用することにより，統計的にかなり有意で信頼区間が小さいという決定的な結果を達成した試験において，十分ネガティブな結果を得るために努めている．

臨床試験と管理上で生ずる治療の質を向上されるための方法とを区別することで,混乱が生じる．

前者は．個別の患者のインフォームド・コンセントが必要であり，一方，後者は診療の範囲内であり個別の患者の同意を必要としていないという議論がなされている．

臨床試験のデータ収集は，ますます，実施中の前向き登録と電子カルテのデータを利用するようになっているため，この区別はあいまいになる可能性がある．

実際，健康関連システムを習得するための医学研究所のビジョンは，診療の中での観察研究やランダム化試験のデータの継続的な利用を求めている．

研究プロジェクトを詳細に説明し,インフォームド･コンセントを得るために十分な時間がないという緊急の状況下で行われる試験において，いくつかの特別な状況を考慮しなければならない．

急性脳卒中(stroke)または心筋梗塞の患者を治療する際には，治療する時間は結果を決めるのに非常に重要であり，プロトコールに参加するために費やされる時間は死亡のリスクを増加させる可能性がある．

その結果，参加のための簡易の同意書を使用し，その後の入院時に，より詳細な説明をすることが認められている.

Petoは，ISIS-2の際，米国で使われていた長くてわかりにくいインフォームド・コンセントフォームは，実際，急性心筋梗塞のかなり多くの患者の不必要な死亡を引き起こしたという切実な事例を指摘している.

心臓または呼吸停止の治療に関連した研究では．さらに複雑な状況が生じている.

この領域の臨床試験は．インフォームド・コンセントを得ることが不可能なため，ほとんどが中止に終わっている．

かなりの国民的な議論の後に，このような研究は．現在，提案されている研究の潜在的利点について，医療提供者と市民のコミュニティにより注意深く考慮された後，行われている．

このような考慮すべき問題は，精神障害をもつ患者にとって少なくとも複雑である．

同意を得て，患者の臨床症状が変わるときに患者を試験に引きとめる状況について，思慮深い議論が続いている．

医学的および倫理的問題に関しては、さまざまな観点からの考慮が必要である。まず、臨床試験で提案される治療は、患者の特異的な病状に基づいて現在許容されている診療基準を満たす必要があるとされている。この「医学的正当化」という観点では、試験での治療選択に伴う困難があり、その原因は主に2つに分けられる。1つ目は、ある治療方法が他の治療よりも優れているとされる根拠がある場合に試験が開始されることであり、これにより治療効果の期待が生まれるが、同時に倫理的な問題が浮上する可能性がある。2つ目は、現在承認されている治療が、新しい治療に対して求められる精査のレベルに達していないケースが多いという点である。つまり、既存の標準治療は新しい治療ほど厳格な試験を受けておらず、そのために新しい治療を試験する際に標準治療と比較することで生じるジレンマが存在する。これらの要因により、標準治療の変更を含む試験プロトコルを実施することに対して慎重な医師が多く、またこの選択が医師にとって倫理的なジレンマを引き起こすことが多い。このジレンマを解消するために、不確定性原理（uncertainty principle）が提案されている。不確定性原理に従えば、臨床医はある治療が他の治療よりも優れているかどうか確信が持てない状況においても、患者のために試験登録を申し出ることが求められる。これは、医師自身の判断を越えて、より多くのデータを集めることで治療効果を明確にするためのものであり、患者には状況を再考し決断する機会が与えられる一方で、医師の推薦が患者の決定に大きな影響を及ぼすことは否めない。多くの患者にとって、医師の助言は臨床試験参加の判断における非常に重要な要因となる。次に、臨床試験の倫理的バランスについて考えると、試験参加者の個人的な利益と、臨床試験による集団の利益をどう分配するかが課題となる。多数の患者の利益が試験参加によって得られる場合、個人の利益と調和させる必要があるが、現時点ではまだ最適解が見出されていないケースが多い。例えば、予備的な結果や小規模な試験で有望な治療が見込まれたとしても、その後の適切な規模で行われる試験で予想に反して劣った結果が示されるケースもある。こうした経験は、医療規制当局が臨床診療を安易に変更すべきではないと主張する根拠となっている。実際、アメリカ食品医薬品局（FDA）のCardiorenal Advisory Committeeでは、標準治療として承認されるためには、2つの適切かつ十分にコントロールされた試験において独立して統計的に有意な結果が示される必要があるとしており、各試験の有意水準が0.05である場合、両試験の成功率が確率的に保証される有意水準は0.0025に設定されている。これは非常に厳格な基準であり、医師が患者個人に最適な治療を選択する際にも、どの治療が最も良い結果をもたらすかを明確にしなければならないとされる。このため、一般的な臨床試験では頻繁に用いられないものの、ベイズ流の計算を通じてある治療の優越性を段階的に評価する手法も考えられるが、大規模な実用試験でこのアプローチを用いることは現実的ではない。今後、患者に推薦できる治療法を確立するためには、前述の倫理的原則を適用し、統計的に有意で信頼区間が狭くなるまで試験を継続する必要がある。その際、十分に否定的な結果を示すまでに至ることが求められ、この点が試験デザインにおける重要な考慮事項となる。また、臨床試験と診療の質を向上させる管理方法を区別することも課題の一つである。臨床試験には個別の患者に対するインフォームド・コンセントが必須とされているが、診療の範囲内で行われる品質管理に関しては患者ごとの同意は不要とされている。しかし、現在は臨床試験におけるデータ収集が電子カルテのデータや実施中の前向き登録データを利用する傾向にあり、こうした区別が曖昧になりつつあるのも事実である。米国医学研究所のビジョンでは、健康関連のデータシステムを活用して診療の中での観察研究やランダム化試験データの継続的な利用が推奨されており、インフォームド・コンセントが困難な状況で行われる試験においても特定の配慮が求められている。例えば、急性脳卒中や心筋梗塞の治療時には、迅速な治療が結果に大きく影響を与えるため、試験参加のためのプロセスが遅れることがリスクを増大させることがある。そのため、簡易な同意書で参加を得た後に入院中に詳細な説明を行うといった手法が許可されており、現場での臨機応変な対応が求められる。英国の医療研究者Petoは、急性心筋梗塞に対するISIS-2試験において、米国で用いられていた煩雑なインフォームド・コンセント手続きが、多くの急性心筋梗塞患者の不必要な死亡を招いたことを指摘している。心停止や呼吸停止に関連する研究ではさらに複雑な倫理的問題が発生しており、インフォームド・コンセントの取得が不可能なために多くの試験が中止されている。このような研究においては国民的な議論の後、医療提供者と市民のコミュニティによって提案された研究の潜在的利点が慎重に検討され、研究が実施されるようになっている。また、この問題は精神障害を持つ患者に対しても同様に適用され、患者が治療中に症状が変化する可能性がある場合、試験への参加を継続するかどうかを決定するために詳細な議論が続けられている。