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観察研究における因果推論

一般に観察研究は．関心のある項目の関連性を我々が見出すことを可能にするが．分担研究者が因果関係について結論を下すことを許すものではない．

因果関係を結論することの危険性について，ふさわしい教訓を閉経後の女性を対象にしたホルモン補充療法（ＨＲＴ）の例に見ることができる.

Womens Health Initiative(WHI.女性の健康イニシアチブ）におけるランダム化比較試験(WHI ＣＴ）が実施される前までは, HRTは心疾患のリスク低減を含めて女性の健康に有益な効果を持つものとして広く認められていた.

この見解は，それまでの観察研究データに大きく基づくものだった.

WHI CT の結果は. HRTは心臓血管系疾患リスクの低減とは関連がなく，そして実際には一部の女性で脳卒中やがんが増加していることを示すものであった.

因果推論(causal inference)は時に観察研究データに見い出された関連性から導き出されるが，大抵の場合そのデータが動物やその他のランダム化デザインを含む試験のデータで補完された結果によるものである.

因果関係を示すために人の観察研究を用いた例は，喫煙と健康状態について行った研究に見られる．

公衆衛生局長官Luther Terryの手によるこの1964年の研究は，読むに興味深いものがある。

多くの観察研究は多くの予防的介入のための裏付けであり，そして因果関係を証明する鍵である，変更されたリスク因子がリスクを変えることを観察研究において示すことは不可能ではなくとも一般に難しい．

それでも，観察研究は，仮説の構築やさらなる臨床研究が必要な領域の識別にあたり重要な役割を果たす．

またそれは，ランダム化試験が実際上の理由か倫理的な理由により，実施できない場合の唯一の選択肢である場合もある．

疫学的なエビデンスからどのようにして因果推論を引き出すか．それは単にモデルと有意なp値であろうか.

第一に関連性はそれ白身が確実に偶然や誤った結果と区別できるように，統計的に有意でなければならないことを示している．

もしモデルがその関連性を示すには脆弱なものであったり，研究中に選択バイアスやその他のバイアスが混入したものであったりするならば，これは問題のあるものになり得る．

モデルに加えることのできない，未観測で交絡した共変量について我々は警戒をしなくてはならないが，傾向スコアがおそらく研究中の選択バイアスの影響を低減するために用いられるだろう.

感度分析や多様な研究またはデータセットが，観察される潜在的な交絡因子を評価するためには重要である．

多くの人たちは，例えば相対リスクで1.2から1.3の範囲よりも３から４の範囲のリスクのように，観察された関連性の程度がより大ければそれが因果関係の可能性を大きくすると考えるが，長い目で見れば，このことは多くの研究において支持されていない，

もう１つよくあることは，最初の研究でエビデンスの強さが増加していることが示されたとしても，その関連性の強さは研究の積み重ねにより時間とともに急速に減少するということである．

因果関係を示すためには他に何が必要だろうか．用量一反応関係を示すことは有用である．

より高いレベルの曝露はより高いレベルのリスクに関連しているか．

大量喫煙者はより軽量な喫煙者に比べて高い肺がんのリスクに曝されており，軽量喫煙者は非喫煙者よりも高いリスクに曝されている．

ここで重要な点は非喫煙者も肺がんになる可能性があり，喫煙履歴の記録収集はよくてもチャレンジしたにすぎないものに成り得るということである．

履歴は重要な言葉である．

我々は，ある曝露は疾患の進行につながった，あるいはＡはＢを引き起こしたなどと推測する．

これはその関連する疾患の進行には曝露が先行している必要があることを意味する．

わかりきった表現のように見えるかもしれないが，一般に実施される後ろ向き研究では，生じるイベントの時間的な順序はそう明確なものではない．

イベントの時間的な並びや誰かがある時点で疾患を持たないが別の時点では持っていることを正確に理解していることは極めて重要である．

後ろ向き研究や症例一対照研究または横断的調査は，イベントの時間的順序に関して必要な情報を前向き研究ほどには明確には提供しない．

２つの事柄が同時に起きることだけでは，それらが相関していることを憲味しない．

関連性は，１つのデータセット中では内的に矛盾のないものでなければならない．

通常我々はそういった関連性は男性と女性，高齢者と若年者，就業者と非就業者などで均等に当てはまるものと期待している．

また，関連性は，他のサンプル集団に対して外的に再現され，そのメカニズムについては（おそらく証明されていないとしても）妥当な理論とともに生物学的にもっともらしく思われるものでなくてはならない．

しかし．多くの人々が，ほとんどのどんな発見についても生物学的な解釈の事例を作ることができることを十分理解すること．比較対照のあるランダム化試験が因果関係にその裏付けを追加するためには必要であり，それらには曝露により試験の結果と同様な，あるいは結果に関連した現象を示す実験動物や組織標本からの実験的エビデンスを含めることができる．

因果推論は単一の試験に基づいて導き出されるべきではない．

因果関係の推論は，実験室，臨床領域，集団ベースの研究から得られるエビデンスの総計に依拠する．

重要な点は，介入的な研究が因果関係を決定的に確立するために必ずしも必要とされるものではないということである．

喫煙の開始が健康に及ぼす効果の試験のように，主要な仮説が特に介入によって害の及ぶものである場合．観察に基づくエビデンスは時に介入研究が非倫理的であるかのように圧倒的であることがある．

過去において．我々は，観察に基づくエビデンスによって誤って導かれてきたが．またすべてのエビデンスに耳を傾けなかったことによっても過ちを犯してきた.因果推論解析の手法がいくつか存在する（傾向スコアと操作変数法はちょうどその２つだが）。

一方で．観察研究のデザインとその解析において慎重にあたることは，正しいデザインの決定と有用で適切な結論を研究データから導き出すためには不可欠である。

観察研究において因果推論を行うことは非常に慎重なプロセスを必要とし、特にその限界やリスクを認識することが重要です。観察研究とは、通常、特定の集団を観察し、変数間の関連性を評価するための方法であり、これによって仮説を立てたり、特定の傾向やパターンを明らかにしたりすることが可能です。しかし、観察研究は因果関係を証明するために設計されていないため、関係性が因果的であるかどうかを判断するには追加の検証が必要となります。因果関係を誤って結論づけるリスクについては、閉経後の女性に対するホルモン補充療法（HRT）の例が典型的な教訓となっています。ホルモン補充療法は、以前は観察研究に基づいて心疾患リスクを減少させると広く認識されていましたが、実際にWomens Health Initiative（WHI）によるランダム化比較試験（RCT）が行われると、HRTが心血管疾患リスクを減少させるどころか、逆に脳卒中や一部のがんのリスクを増加させることが示されました。このように、観察研究のみの結果に依存すると、因果関係を誤って判断してしまうリスクがあるため、因果推論を行う際には慎重な検討が必要です。因果推論を行う上で、観察研究データは重要な役割を果たしますが、通常は動物実験やランダム化試験など、他のデータと併せて因果関係を支持するための証拠として用いられるべきです。また、因果推論の有効性を確保するためには、感度分析や他のデータセットの活用が重要であり、これによって観察された関連性がバイアスや交絡因子の影響を受けていないかを検証します。喫煙と健康影響に関する研究は、観察研究に基づいて因果関係を示した例であり、公衆衛生局長官ルーサー・テリーによる1964年の報告は、喫煙が健康に有害であることを初めて明確に示したもので、今日でも公衆衛生における重要な研究とされています。このように、観察研究が有効である場合もありますが、因果関係の証明には多くの制約があるため、慎重な解釈が求められます。観察研究によって多くの予防的介入が支持されている一方で、因果関係の証明には、特定のリスク因子がリスクの変化と直接関係していることを示す必要がありますが、これを観察研究で証明することは難しい場合が多いです。とはいえ、観察研究は仮説の構築や、ランダム化試験が倫理的または実践的な理由で実施不可能な場合において、代替手段としての価値を持っています。疫学的エビデンスから因果推論を導く際には、単なる統計モデルや有意なp値だけに依存するのではなく、関連性の強さやその背後にある生物学的妥当性も考慮する必要があります。因果関係が確実であるためには、関連性が偶然や誤差によるものではないことを示す統計的な有意性が求められますが、選択バイアスやその他のバイアスが含まれていると関連性の解釈が困難になります。そのため、交絡因子に関しても慎重に考慮する必要があり、傾向スコアや操作変数法などの統計的手法がバイアスの影響を最小限に抑えるために用いられることが多いです。また、感度分析や複数のデータセットの使用も、交絡因子の評価に役立つとされています。一般に、観察研究で示された関連性が強いほど因果関係の可能性が高いと考えられることがありますが、相対リスクが1.2?1.3の範囲にあるよりも3?4の範囲にある場合の方が因果関係が確かであるとされる一方で、時間が経つにつれて関連性が弱まることも多くの研究で確認されています。さらに、因果関係を裏付ける要素として、用量-反応関係を示すことが有用であり、例えば、大量喫煙者が軽量喫煙者や非喫煙者よりも高い肺がんリスクに曝されるという事実は、曝露とリスクが連動していることを示しています。ただし、非喫煙者も肺がんになることがあるため、因果推論においては過去の曝露履歴や曝露の程度を慎重に収集することが重要です。また、曝露が疾患の進行に先行していることを確認することも因果関係を論じる上で必要であり、後ろ向き研究や症例対照研究では、イベントの時間的順序が明確でない場合も多いため、前向き研究と比べて解釈が難しいことがあります。２つの事象が同時に発生しているからといって、必ずしもそれが因果関係を意味するわけではないことに注意が必要で、関連性が内的に矛盾していないこと、すなわち、観察された関連性が男女や年齢層、社会的属性などの集団に均等に適用できるかも因果推論を行う上での基準の一つです。さらに、その関連性が他の集団に対しても再現され、メカニズムが生物学的に妥当であることが求められますが、多くの研究で生物学的解釈が困難である場合もあり、そのため因果推論においては、実験動物や組織標本から得られたエビデンスが重要な役割を果たします。単一の試験に基づいて因果関係を導くことは適切ではなく、因果関係の判断は、実験室や臨床試験、さらには集団ベースの研究から得られたエビデンスの総合的な評価に依拠するべきです。因果関係を確立するためには必ずしも介入試験が必要とは限らず、特に介入が倫理的に許容されない場合、観察データのエビデンスが因果推論に有用である場合も多いです。喫煙の有害性に関するエビデンスは、介入研究が非倫理的とされるケースにおいて観察データが決定的な役割を果たした例であり、今日では観察データを用いた因果推論が効果的な手段となる場合も少なくありません。しかし、観察データが誤解を招いた過去の例もあり、因果推論を行う際には複数の手法やアプローチを組み合わせ、バイアスの影響を最小限に抑えることが重要です。傾向スコアや操作変数法は観察データにおける因果推論の手段として有効な方法であり、デザインや解析を慎重に行うことが因果推論の信頼性を高めるためには不可欠です。