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実施における課題

試験に対して選ばれたランダム化手順の適切な実施(proper implementation)は，試験の遵守を保つのに重要なステップである．

世界の主要な医学雑誌によって承認されている臨床試験を報告するガイドラインを示している2010年のＣＯＮＳＯＲＴ声明は，研究者医師はランダム化アルゴリズムとそれがどうやって実施されたかを報告する必要があることを述べている.

適切な割付手順の特徴は. (1)治療割付の順序の再現性，(2)割付手順を作成し，実施する方法の文書化. (3)被験者が試験に登録する条件を満たすまで，個々に治療割付が明らかになるのを防ぐ機能. (4)必要になるまで関係者すべてへの割付のマスキング.(5)過去の割付けから将来の割付が予測できないこと, (6)確立されたプロトコールからの逸脱をモニタリングする手眠を含む.

適切な割付

ランダム化のアルゴリズムによって生成される割付順序の再現性は，前述したＵＧＤＰ試験で起こったようなランダム化手順の遵守が疑問視される場合，特に重要である．

他者による精査のために，治療割付の手順を再現する研究者の能力は．その試験についての懸念の数を減らす可能性がある.

例えば,乱数ジェネレーター(random number generator. RNG)を用いた割付方式は，アルゴリズム，または使われたプログラムとそのシード（最初のランダム番号を生成するために用いる）を特定する．

割付表を生成し，使用する方法を明らかに定義し,厳格に従うべきである.

プロトコールは，研究者がどうやって治療割付を行い，誰から，そしてどんな条件を満たした後に行うかを明記しなければならない．

割付はメールで送れるのか，または電話. FAX,コンピュータで送ることができるのか．その処理にはどのくらい時間がかかり，それは24時間対応が可能か．研究担当者の研修，認定，モニタリングと同様に．ランダム化のために明確に定義された手順は，適切な割付方法とバイアスのない試験を確実にするために不可欠である．

適切な割付手順は，試験への登録のための必要条件が満たされるまで，治療割付を明らかにすることを防ぐ方法を含む．

二重盲検試験では，治療割付は，試験の終了まで明らかにされない.この隠蔽は重要である，

なぜなら被験者は．一旦ランダムに治療群に割り当てられたら，試験の遵守を維持するために，割り当てられた治療群の一員としての試験解析に含めなければならないからである．

この原則はITT原則と呼ぱれ，ランダム化比較試験の好ましい解析方法である.

ランダム化後の被験者の除外は，ランダム化の手順を無効にして，すべての試験の妥当性を脅かす．

データ解析からのランダム化後の除外は質の高い雑誌に試験結果を掲載することは一般的であるが，そのような除外は限るべきで,十分に理由づけすべきである．

または．それらは試験の解析，結果の解釈に関して重大な問題を起こす.プロトコールに基づく解析(per protocol analysis),すなわち意図したとおりに試験群に登録された被験者のデータを含めるのみの解析は非常に興味深い．

しかし，一般的にITT解析の結果の二次的なものとした付加的な解析である．

被験者を試験に登録するための必須条件は．被験者が割り付けられる可能性のある試験治療のどれに対しても適格であることである．

場合によっては，ランダム化後被験者を割り付けられた試験群の治療を受けるか，続けることを防ぐ問題が起こる.

ITTを保つため彼らは群に割り付けられたとして解析に含まれなければならない．

実際には，被験者が割り付けられた治療を実際受けていなくとも解析に含めるということは，治療効果における相違を検出する能力を弱めるので，治療割付を発表する前に適格性を判定することにより，このような問題を最小化することが重要である．

もし試験が.完全に「マスキング（隠蔽）されない」場合，外科的療法やライフスタイルの変更などの明らかな介入を持つ試験で見られるように，必要とするまで，治療割付は関係する誰にでも隠蔽され続けなければならない．

治療割付前の被験者を登録するスタッフ，あるいは被験者自身の不適切な盲検化は，ランダム化を崩壊させる場合もある．

例えば，必要な試験手順とともにランダム化された治療割り当てが一連の密封された封筒に含まれていて，一方の群が他方より多くの方式を必要とする場合．封筒の異なる厚さは治療割付を明らかにする可能性がある，

そして，スタッフが，登録されるために待っている被験者のために適切であると考えたかどうかに応じて，募集をかけなかったり，厚くない封筒を受けとらないことを選択することができる．

不適切な隠蔽による妥協したランダム化や試験関係者によるによる積極的な勝手な変更の多くの実例が報告されている．

他と異なった形状の封筒によるコードの識別，明るい光に封筒をかざす，または彼らが好む治療が見つかるまで無数の封筒を保留する，などが含まれる.

Schultzはそのような例を多数示しているし，SchultzとGrimesは隠蔽手順のための最小の要件を勧告している。

適切なマスキング（盲検）の重要性のために. CONSORTグループは2010年に臨床試験報告のガイドラインに，ランダム化にどのような方法を用いたかだけでなく,遮蔽のためにとった手順，ランダム手順を作成したか．だれが被験者を登録し，だれが介入21群を被験者に割付けたかを含めた．

ランダム化のメカニズム

実際には，ランダムな数列は．一般的にコンピュータソフトウェアによって作り出される．

乱数表は多くのテキストに掲載されている．

そして,コンピュータに幅広くアクセスする前にランダム割付を実施するために一般的に用いられた.統計ソフトウェアは,様々な方法で一連の乱数を発生させることができる．

１つの方法は，単位区間(unit interval), 0〜1の間にランダムに分布した数字を生じさせる．

そのような0〜1間の20個の数字に，もし数字が0.5より小さければＡ.それ以外はＢを割付けるといったＡとＢを同じ確率で割付ける．

上述した単純ランダム化に代わる方法は，置換ブロックランダム化を用いた治療割付での小さい組合せ，またはブロックに割付けることである．

サイズ４のブロックによって置換ブロックランダム化を実施することに決めたと仮定する．

それぞれのブロックで４番目の治療割付の後に個々のブロックにおいて均衡が保たれる，６つの等しい確率をもった組み合わせがある．

これらのブロックのランダム配列を生成する方法の１つは，正６面体のサイコロを投げるように，１から６のような可能なブロックに分類して. 1/6の同じ確率で1から６まで数字をランダムに生成することである．
統計ソフトウェアは１から６まで数字のランダムなリストを生成するために用いられる．

したがって，ランダムにその数字に対応する治療ブロックを選択する．

コンピュータがランダムに5, 6. 4, 6. 2を生成したと仮定すると，これは，20治療の割り当ての順序を構成するであろう．

試験において２つの施設で実施することを計画したとして，１つの施設は８例の被験者，もうひとつの施設は12例の被験者を組み入れたとする．

そして施設で層別ランダム化を実行したい.層別ランダム化は，別々に各施設のブロックランダム化を実行することによって達成することができる．

ここで示したランダム化の基本原則には多くの応用がある．

例えば，１つは，３以上の治療に被験者をランダムに割付ける方法を計画することができる．

これは，ランダム化の実用的かつ効率的な方法を開発するために統計家と協力していくことをうながす．

モニタリング

治療割付の確立した手順の正しい実施は積極的に監視されるべきである，

ランダム化のモニタリングは，例えば効果安全性評価委貝会(data safety monitoring board, DSMB）や独立した統計学者のように研究の実施に関与していない個人によって行われるべきである．

そのため，試験の被験者を登録しているか,経過観察しているか,評価しているスタッフは，治療が盲検化されたままである．

治療群に対する割付けの頻度は，層化因子によって，そして，全体としての研究のために.日常的に監視されなければならない．

すべての群でベースライン因子の違い，または１度群に割り付けられた後の脱落の頻度の情報は，ベースラインデータが完全に収集され，登録が行われる前に，すべての適格基準が明確に決定されることを保証するためにランダム化およびデータ収集手順の見直しを始めなければならない．

最初の被験者を試験に登録するのに先立ち，ランダム化を実行するために，望ましい手順に従ってランダムに治療の割付を行うために開発されたソフトウェアを使用する必要がある．

ランダム化手順の実施の問題は，良くて最善の治療割付が起こることで，最悪では試験結果を無効にしてしまうことである.

試験中のランダム化を監視することの事前の注意事項は，起こり得る問題の影響を最小にするために早期に修正するべきである．

ランダム化手順の適切な実施は、臨床試験の信頼性を高め、偏りのない結果を導くために極めて重要です。臨床試験において、試験の妥当性や信頼性を保つためには、被験者を無作為に治療群や対照群に割り当てるランダム化が広く用いられています。これは、試験の主観的な影響を最小限に抑え、観察結果が治療そのものによる効果か、それ以外の要因によるものかを明確にするためです。2010年のCONSORT声明は、研究者が試験の透明性と信頼性を高めるために、使用したランダム化アルゴリズムの詳細や実施方法について報告することを推奨しており、これにより試験の方法論的な質が確保されることが期待されています。ランダム化手順の適切な特徴として、いくつかの重要な要素が挙げられます。まず第一に、治療割付の順序が再現性をもって作成されていることが求められます。これは、例えばランダムな数列の生成においてコンピュータソフトウェアを使用する場合、アルゴリズムやシード値が明確にされていることで、他の研究者がその手順を再現可能であることを意味します。第二に、割付手順の作成や実施方法が詳細に文書化されていることが重要です。この文書化により、手順が一貫して実施され、プロトコールからの逸脱がないことが保証されます。さらに、被験者が試験に登録される条件が満たされるまで、個々の治療割付が明らかにならないようにする機能も必要です。これにより、試験関係者が試験のプロセスに干渉することを防ぎ、偏りのないデータを収集するための環境が整えられます。また、必要になるまで関係者全員への割付のマスキングが行われることも重要です。たとえば、二重盲検試験では、治療割付は試験の終了まで隠されており、これにより治療群や対照群に関する情報が試験の結果に影響を与えるリスクが低減されます。過去の割付けから将来の割付が予測できないことも、ランダム化の信頼性を確保するために不可欠な要素です。治療割付手順は事前に確立され、ランダム化がしっかりと維持されるよう、試験全体を通して継続的にモニタリングされるべきです。例えば、UGDP試験ではランダム化手順が疑問視された事例があり、これにより研究結果の信頼性が損なわれる可能性が指摘されました。他者による精査のためにも、研究者は治療割付手順を再現できる能力を持つことが求められます。乱数ジェネレーター(RNG)を使用する場合は、アルゴリズムやシードが特定されることで、手順が一貫して行われることが保証されます。割付表を生成し、使用する方法については厳格に定義され、プロトコールに従って実施されるべきです。また、治療割付がどのように行われ、誰によって、どのような条件のもとで実施されるかについても明確にする必要があります。例えば、割付をメールで送ることが可能か、または電話、FAX、コンピュータなどの手段で送信可能か、さらに24時間対応が可能かどうかも考慮されるべきです。これに加え、研究担当者のトレーニング、認定、モニタリングといった管理体制も整えることで、適切なランダム化が実現されます。こうした明確に定義された手順は、バイアスのない試験を行うために不可欠なものとなっています。特に、被験者が試験に登録するための条件が整うまでは治療割付を開示しないことが必要です。二重盲検試験では、治療割付が試験の終了まで不明にされることで、被験者がランダムに割り当てられた群の一員としての役割を全うし、試験解析の過程で排除されることなくデータに含まれます。これは意図した治療原則（ITT原則）と呼ばれ、ランダム化比較試験において最も望ましい解析方法とされています。ランダム化後に被験者を除外すると、試験全体の信頼性が低下するため、特にデータ解析においては、ランダム化後の除外が発生しないよう努める必要があります。データ解析からの除外は、高品質な医学雑誌への掲載において一般的に避けられるべきであり、やむを得ない場合は除外の理由を明確に示すことが求められます。また、意図した治療群に登録された被験者のみを対象とするプロトコールに基づく解析（per protocol analysis）は興味深いものの、ITT解析の結果を補完するものとして位置づけられることが多いです。さらに、被験者が試験に登録されるための条件として、どの治療に対しても適格であることが求められ、治療割付の発表前にその適格性を確認することにより、問題の発生を防止します。完全に隠蔽ができない試験では、例えば外科的療法や生活習慣の変更が伴う介入がある場合、治療割付は必要になるまで関係者全員から隠され続ける必要があります。登録スタッフや被験者による不適切な盲検化はランダム化を損なうリスクがあり、例えば密封された封筒を使用している場合でも、封筒の厚さの違いが治療割付を暗示してしまう可能性があるため、慎重な取り扱いが求められます。このような隠蔽の不備によるランダム化の損失や、試験関係者が無意識に介入を行うケースが報告されており、SchultzとGrimesは隠蔽手順の最低要件について提案を行っています。CONSORTグループもまた、ランダム化方法や隠蔽手順の詳細報告を求めており、被験者の登録や群分けがどのように行われたかについても明記が必要です。実際にランダム化を行うには、コンピュータソフトウェアを用いる方法が一般的であり、様々な統計ソフトウェアがランダムな数列を生成できる機能を備えています。単純なランダム化では、0から1の間に均等に分布した乱数を用いてAやBといった治療群に割り当てを行います。さらに、単純ランダム化以外にもブロックランダム化を利用することで、被験者の割り当てが偏らないようにする工夫も可能です。例えば、サイズ4のブロックを使用して、4番目の割付時にバランスが取れるようにしたり、サイコロを用いてブロックをランダムに選択するなどの方法があります。層別ランダム化は、異なる施設で試験を行う場合に有効であり、各施設において独立してブロックランダム化を行うことで層別要因を考慮した割付が可能になります。こうしたランダム化の原則は、複数の治療群が存在する試験や、試験の現実的かつ効率的な方法を開発するために役立ちます。