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早期臨床試験

早期に行われる多くの試験で，我々は最大耐量(maximum tolerated dose. ＭＴＤ）見つけるか，もしくはどの薬剤用量が毒性を表す閾値となるのかを突き止めたいと考えている．

毒性の定義と，試験をいつ中止するかについての定義は極めて難しい．

その定義は試験の参加者全体について適用可能であり，かつ現実の世界において妥当なものである必要がある．

いつ試験を中止すべきは，患者と研究対象である疾患，加えて他に可能な治療の選択肢がどれだけあるかに依存する．

一部の治療介入では，毒性の発現を見ることはなく，他の投与中止ルールが用いられることがあるだろう.

古典的な多くの早期の臨床試験が多くの試験デザインを用いる一方で，さらなる研究を進めるために，１つあるいは複数の用量を確立する新しい手法の多くを用いることが可能で，これらの研究デザインのいくつかには，一用量あたり6〜15人の試験参加者．重複した投与群や対照群，もしくはいくつかの盲検化された群へのランダム化を取り入れている.

それでも2，3の鍵となる問題は残る．

ヒト初回投与試験(first in human study)を実施する時，新規の用量レベルへの患者の組み入れは，それ以前の用量レベルの投与を受けている患者のすべてにおいて予測している毒性症状がある特定の時間枠を越えて発現しないことを観察するまでは行われない．

しかし，分担研究者はその時間枠を問違っている可能性があり．これが早期臨床試験でも長期間の追跡観察が重要となる理由である．

しかし．分担研究者や規制当局が安全であると判断できるのであれば，早期試験において並列した複数の用量群へのランダム化を時に用いることがある．

サンプルサイズの推定は早期の臨床試験でも行うことができるが，早期試験のような場合では，大標本特性（例えば正規分布）に依存した手法よりは，精密な推定に基づいた手法がよく用いられる．

新しい治療のスクリーニングでは，時にバイオマーカーや代替的な評価変数を観察するが，通常の関心は安全性と毒性であって，「最終的な」有効性を証明するものではない．

バイオマーカーや代替的評価変数は，通常，より迅速に，また関心のある真の評価項目（死亡率に対する有効性のような）について有益性があることを確立する試験よりも小さいサンプルサイズで有効性に関する予備的なエビデンスを示すものである．

それぞれのデザインは，研究を先に進めてさらに大きな臨床試験での治療介入の検証を行うことを決定するに十分な活性を見出すことを目的にしている．

したがって，早期臨床試験の患者数は通常少なく，おそらく全体で百単位だが一群100例より少ない場合や，6〜15例くらいに少ない場合もある．

早期臨床試験はおそらく小さい規模で行われるが，それらは，より後期の相の試験と同じような注意深さをもって取り扱われなければならない.

試験デザイン，サンプルサイズ，そして試験の実施は，多くの場合で安全性とコストを考慮して決定される.

何であれ,我々は，「検出力不足の試験」を実施するというトレードオフがそこにあることを留意する必要がある．

小規模な試験における結果ばらつきやすく，分担研究者が無用な治療を先の研究に進めてしまう，あるいは真に有望な治療を見落としてしまうという誤った結果を導くリスクは増大する．

新規治療の開発の早期段階では，あまりにも多くの決定が複数の小規模試験を複数の施設で行う代わりに，１つの試験を１つの施設で行った結果をもって下されてきた．

用量の選択はいかなる治療の試験デザインを計画する際に最も重要な決断の１つであろうという事実にもかかわらず，悪評高くも薬剤開発の早期段階において用量探索試験は小さい規模で行われる.

ある研究者たちは，サンプルサイズの検討にあたって．２つの異なる種類の過誤にコストの概念を取り入れて意思決定分析の形式的な枠組みを利用することを提案している.

早期臨床試験の目的は、治療薬の最大耐量（Maximum Tolerated Dose, MTD）を特定し、どの用量が毒性を表す閾値に該当するかを明らかにすることにあります。これは新規治療薬の安全性と有効性を段階的に検証するための非常に重要なプロセスです。しかし、毒性の定義や試験中止のタイミングを決定することは容易ではなく、試験に参加する被験者全体に適用可能で、現実の臨床状況においても妥当なものである必要があります。試験の中止基準については、患者個々の状態、対象となる疾患の性質、他にどのような治療選択肢が存在するかといった複数の要因が関与し、慎重な判断が求められます。多くの治療介入において、毒性の発現が観察されない場合もあり、こうしたケースでは異なる投与中止基準が適用されることもあります。古典的な多くの早期臨床試験では、多様な試験デザインが採用されており、最新の研究では、一つまたは複数の適切な用量を特定する新しい方法が用いられています。これらのデザインの中には、一用量あたり6〜15名の被験者が参加し、重複した投与群や対照群、またはいくつかの盲検化された群へのランダム化を組み入れるものもありますが、それでもなお、解決すべき幾つかの重要な課題が残されています。例えば、ヒト初回投与試験（First-in-Human Study）では、ある新規用量レベルに患者を組み入れるためには、前の用量レベルで投与されたすべての患者が予想される毒性症状を特定の時間枠内で発現しないことを確認する必要があります。しかし、この時間枠が不適切であれば、毒性の検出が遅れ、結果として早期臨床試験における追跡観察の長期化が重要になる可能性があります。もし分担研究者や規制当局が安全であると判断できるのであれば、早期臨床試験において並列した複数の用量群をランダムに割り当てることも選択肢となり、より広範なデータ収集が可能となります。早期試験でもサンプルサイズの推定が行われることはありますが、大標本特性（例えば、正規分布に基づく手法）に依存するのではなく、より精度の高い推定に基づく手法が好まれます。これは、試験の規模が小さいためにデータのばらつきが大きくなりやすいからです。特に新しい治療の初期スクリーニングにおいては、バイオマーカーや代替的な評価指標が使用されることがあり、これによって短期間で治療の有効性や安全性について予備的なエビデンスを得ることができます。バイオマーカーや代替指標は、関心のある真の評価項目、例えば死亡率に対する有効性について有益性を確認するための大規模試験よりも小規模なサンプルサイズで、有効性に関する予備的な情報を提供する役割を果たします。それぞれの試験デザインは、さらなる大規模臨床試験で治療介入を検証する判断材料として、十分な活性を確認することを目的に設定されています。そのため、早期臨床試験の被験者数は通常少なく、全体で100人程度かそれ以下であることが一般的です。また、一つの群に対する被験者数はわずか6〜15人ほどにとどまる場合もあります。早期臨床試験は小規模なものでありながらも、より後期のフェーズ試験と同等の慎重さをもって設計および実施される必要があります。試験デザイン、サンプルサイズ、試験の運営には、常に安全性とコストが考慮されており、小規模試験においては結果のばらつきが大きくなる可能性が高いため、適切な設計と管理が特に重要です。早期試験では検出力不足が懸念されることがあり、分担研究者が意図せずに不適切な治療を次の段階の試験に進めたり、逆に有望な治療を見落とすリスクも存在します。また、新しい治療法の開発においては、複数の施設で小規模な試験を実施する代わりに、1つの施設での試験結果に基づいて重要な意思決定が行われることが多く、これが治療の有効性や安全性の判断に影響を及ぼす可能性があります。用量選択は治療の試験デザインを計画する上で最も重要な決断の一つでありながら、薬剤開発の初期段階では悪名高くも用量探索試験が小規模で行われることが一般的です。これにより、用量決定における不確実性が増す一方、サンプルサイズの不足によって重要なデータが欠落するリスクも高まります。一部の研究者は、サンプルサイズを検討する際、誤差の2種類（Type IエラーとType IIエラー）に対するコストを考慮し、意思決定分析の枠組みを活用することを提案しています。これは、効果的なサンプルサイズ設定により、誤った結果に基づく意思決定リスクを最小限に抑えることを目的としています。特に小規模試験では、データのばらつきやすさが問題となり、不正確な結果が出やすいため、慎重なデザインとサンプルサイズの設定が求められます。早期臨床試験においては、こうしたバイアスのリスクを減らし、試験データに基づいて次の段階へ進むか否かの判断を行うため、事前に試験デザインやサンプルサイズを適切に設定することが重要です。毒性の評価には、バイオマーカーや代替評価項目の使用がしばしば採用されており、これにより毒性の出現頻度や予測精度を上げることが期待されています。さらに、毒性の閾値設定に関しては、様々な統計手法を用いることで、より精緻な評価が可能となり、試験データに基づく予測モデルの精度も向上しています。