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逐次ランダム化法

完全な治療割付表は試験に先立って選定すべきである（しかし，我々の前の勧告ではそのような事前に作成られた表は研究者に明らかにされてはならない）．

もうひとつの方法は次の被験者をどの治療群に割付けるかを決める時点までに割り付けられた被験者の主な特徴を考えることである．

被験者を特定の治療群に割付ける確率を経時的に変えるので，これらの方法は，逐次手法(adaptive method),または動的割付(dynamic allocation)と呼ばれる.

Efron (エフロン）は「偏コインランダム化法(biased coin randomization method）」を発表した．

それは現在の治療群間のバランスに基づいた確率をもって次の被験者を割付ける。

例えば．２群の試験で．偏コイン法は，もし，それまで被験者の割合が正確に均衡であったとすれば．同じ確率で２つの群のどちらかに次の被験者を割付ける．
そして，そうでなければ，少ない被験者群に高い確率をもって割付ける．

すなわちEfronは被験者のより少ない群に2/3の確率で被験者を割付けることを提案した．

この方法の１つの利点は．連続した同じ治療割付のロングランには非常に小さい確率があるということである．

１つの欠点は，そのような試験からのデータの解析は簡単ではないということである．

それは，厳密に正しい解析は，データからの正しい解釈を導くための手順をもったすべての割付方法を考慮しているからである.

もう１つの逐次ランダム化法は，「周辺度数on the margin」.またはベースライン共変量のそれぞれの合計の均衡を保つことによって重要なベースライン共変量に関して治療群問の均衡を保つことである．

すなわち，ブロックされた多因子層別デザインにおいて，それぞれのセルを満たすかわりに，被験者を現在のバランスと次にランダム化される被験者の主要な共変量をもった被験者の数をおおよそ同数にする．

２群の治療群を含んだ試験で性別のバランスを保ちたい場合，もし，次の被験者が女性で，現在Ｂ群に女性が多く割り付けられているとき，大きな確率をもって次の割付はＡになる．

最小化法(minimization)は現在の不均衡を最小限に抑える治療群に自動的に割付ける（すなわち．確率１をもって）逐次ランダム化の１つである。

興味ある複数の共変量については，すべての興味ある共変量の不均衡と割付確率を考えて，次の割付を既存の不均衡を減少させるように大きな確率で，逐次アルゴリズム(adaptive algorithm)を用いることができる．

動的割付の提唱者は，この方法の最も良いことは，予後の変数がランダム化試験において群間で不均衡に割付けられることを，特に小から中程度のサンプル数で．いくつかの重要な共変量がある場合，防ぐことだと主張する。

上述した非動的（固定）ランダム化割付法はそのような不均衡の確率を小さくすることはできるが，完全にこの確率を0にはできない．

特別な共変量間の不均衡総量を扱う回帰分析のような統計方法があるのもかかわらず，この章の最初に述べたUGDP試験のように．ベースライン特性の不均衡によって．ランダム化は依然として批判される．動的割付アルゴリズムはまた，他の望ましい統計的な特徴をもっている．

例えば，最小化法は，層別ランダム化より試験群間の違いを検出するより強い力がある。

反応逐次割付(response adaptive allocation)は次の治療群に割り付けられる時，それまでに割り付けられている被験者の反応を考慮する適応法である．

反応逐次法は治療がうまくいけばいくほど，試験全体での治療無効の数を少なくするため，有効群に割付ける確率を大きくする.

Zelen (ゼレン）は古典的な２群並行群間試験に関して「Play the Winner」ルールを発表した．

もし，試験が被験者で成功した（有効な）場合が，次の割付けは現在の割付けと同じ群に割り付け，無効の場合には別の群に割付ける.

Wei (ウェイ）は「Randomized Play the Winner」と呼ばれるこの方法の改訂版を提示した．

これはいくらかのランダム化を次の割付け時に含めている.現在の被験者が治療に成功したなら，高確率で同じ群に割付けるが，絶対ではない．

反応逐次法は被験者の治療に対する反応がかなり迅速に評価できること，およびコホート属性が時間とともに変化しないという仮定に基づいている．

いくつかの別の反応逐次アルゴリズムは，ベイズ理論(Bayesian approach)とともに進展した.

反応逐次デザインは,他の適切な特徴を持つともに，治療無効の数を最小化するための可能性のために魅力的とみなされている．

にもかかわらず，多くの反応逐次割付方式に関する解析は十分に確立されていない．

したがって，そのような試験の結果の解釈は難しいことがある．

反応逐次デザインの訓話として知られている１つの試験は, ECMO (膜型人工肺）試験で，呼吸不全を患っている新生児における体外式膜型人工肺(ECMO)の試験である.

この試験ではPlay the Winner型のアルゴリズムを治療割付に用いた．最初の乳児をランダムにアクティブ群に割り付け，成功した．

２番目の新生児はコントロール群に割り当てられて死亡した．

次の８人の乳児がランダムに実験的なECMO群に割り付けられ，生存した．

さらにもう２人の乳児がECMOに非ランダムに割り当たられた後，試験は中止された．

偶然に．コントロール群に割付けられた乳児は，登録されたすべての乳児の中で最も悪くなっていた．

この試験は多くの論争の対象となり，別の逐次デザイン試験で数年後に繰り返された．２回目の試験では，方法論や倫理上の議論を含め，さらなる論争を巻き起こした.

動的または逐次割付は1970年代から．ベースラインの共変量の均衡をとるための方法として，がん研究に用いられたにもかかわらず，ランダム化のこの方法の価値について臨床試験の領域のコンセンサスを得られていない．

例えば. International Conference on Harmonization (ICH,日米ＥＵ医薬品ハーモナイゼーション国際会議）E9統計ガイドラインは判断を保留している．

また，欧州医薬品庁(European Medicines Agency ，EMA)の（欧州）特許医薬品委員会(Committee for Proprietary. Medicinal Products,CPMP) 2003 は，ベースライン共変量の調整に関して．動的割付を使用しないことを強く推奨している.

CPMPのガイドラインの公表は，動的ランダム化を支持する論文とレターの混乱を生じさせた．

逐次デザインに対する重要性のために. FDAは2010年にガイダンス文章の草案を公表した．

それには，共変量逐次的ランダム化と反応逐次ランダム化の両方の使用が含まれている.

逐次デザインは効果と議論が広範かつ活発な領域である．

逐次治療の割付けは，考慮されなければならない実施と解釈において，増大した複雑さに関する要素を持っている．

研究者は慎重に，彼らの研究の動的割付を用いる価値と，それらの特定分野におけるこの方法の一般的受容性を考察する必要がある．

文書化

ランダム化表の文書化は，何を目的として．どのような治療法を実際受けたか,複数の重要な理由がある．

第一に，試験が二重盲検の場合，ランダム表の文章化はどの被験者がどの治療を受けるたかについて明らかにする唯一の鍵である．

上述したように，文書化は意図されたアルゴリズムを用い，正しい治療が供給されたことを確認するためにランダム化アルゴリズムをモニタリングする際に重要な役割を果たす．

試験が開始され．通常，試験統計家，薬剤師とデータマネジャーのような多くの人に共有される前に，ランダム表とその実施を文書化するために責任が明確に識別されるべきである．

１つの登録モデムを構築する際，適切に被験者識別番号，登録時間，治療割付を文書化するために管理には注意しなければならない．

それらは，マスキングされた治療識別番号または薬剤ボトルのIDである可能性がある．

動的な治療割付を用いた試験に関しては，次の被験者の割付を決定するために．現在まで登録された被験者の特性が用いられるので，文書化プロセスは特に重要である．

さらに，試験データを解析する方法は，動的割付アルゴリズムに与えられた被験者情報を考慮すべきである．

このように，被験者をランダムに割付けるのに用いられるベースラインデータは記録されなければならず，ベースラインデータに対する補正または後に行われる変更に備えて，他の試験データとは別にしておかなければならない.

Downs (ダウン)らによって議論された１件の試験で示されるように，動的割付アルゴリズムの実施は困難な場合がある．

被験者を経過観察している施設は，動的割付アルゴリズムの一部であるので，試験データベースの変更が，将来の被験者のための誤った割付確率に結びついた.

試験ランダム化の文章化のための他の重要な要素は，誰がこの文書にアクセスできるかである．

独立したデータセンターに治療割付情報のデータベースを備えることは，セキュリティに対する追加の段階を備える．

そして,被験者を経過観察し,評価する試験スタッフの盲検化も維持される．

逐次ランダム化法は臨床試験において被験者の割付を段階的に決定する手法であり、動的な割付アルゴリズムの一つです。これにより、試験開始前に完全な治療割付表を選定しておく一方で、次の被験者をどの治療群に割り付けるかをその時点での状況に応じて柔軟に決定することが可能となります。逐次ランダム化法の目的は、治療群間のバランスを保ちながら、被験者に適切な治療を割り当てることで試験結果の信頼性を高めることにあります。従来の固定的なランダム化と異なり、動的割付法では次に割り付けるべき被験者の主な特徴や、既に割り付けられた被験者の構成に基づいて、治療群のバランスが保たれるよう確率的に被験者が割り当てられるため、逐次手法または動的割付と呼ばれています。動的割付の一例である偏コインランダム化法（biased coin randomization）はEfron（エフロン）によって提唱され、現在の治療群間のバランスに基づいた確率により次の被験者を割り付ける方法です。この方法では、例えば2群の試験で偏コイン法が用いられる場合、被験者の割合が均等であるならば、2つの群のいずれにも同じ確率で次の被験者が割り付けられます。しかし、もし均衡が崩れている場合には、被験者の少ない方の群に高い確率で次の被験者を割り当てることでバランスを保つよう工夫されています。具体的には、エフロンは被験者の少ない群に2/3の確率で次の被験者を割り付けることを提案しており、この方法の利点は連続して同じ治療群に偏る可能性が非常に低い点にあります。しかし一方で、この方法から得られたデータの解析は単純ではなく、データを正確に解釈するためには割付方法を考慮した解析手順が必要とされています。動的割付法には他にも周辺度数（on the margin）を用いる方法があり、これは重要なベースライン共変量を考慮して治療群間の均衡を保つものです。例えば、ブロックされた多因子層別デザインにおいて、特定のセルに被験者を割り当てる代わりに、主要な共変量に基づいて被験者を各治療群にバランスよく割り当てることが可能です。2群の治療群が存在し、性別などのバランスを保ちたい場合、次に割り付ける被験者が女性であり、現状でB群に女性が多く割り付けられている場合にはA群への割り付け確率が高くなるよう調整されます。このように逐次的なアルゴリズムは治療群間の不均衡を最小化し、研究結果に対する信頼性を向上させます。さらに、最小化法（minimization）は現在の不均衡を最小限に抑える治療群に自動的に割り付ける逐次ランダム化の一つであり、特定の共変量に関して不均衡が生じないように工夫されています。興味ある複数の共変量が存在する場合は、それぞれの不均衡と割付確率を考慮し、次の割付を不均衡の解消に寄与する群へ大きな確率で行うことができます。動的割付の提唱者たちは、特に小から中程度のサンプル数において、予後変数が不均衡に分布しないようにすることが動的割付法の最大の利点であると主張しています。実際、従来の固定的なランダム化では治療群間の不均衡を完全に防ぐことが難しく、特に予後変数やベースライン共変量が治療群で均等に分布していない場合には、研究結果に偏りが生じる可能性があります。たとえば、International Conference on Harmonization（ICH）のE9統計ガイドラインでは、動的割付法について慎重な態度が取られており、またEuropean Medicines Agency（EMA）も2003年の特許医薬品委員会ガイドラインにおいて、動的割付法の使用を推奨しないと明示しています。このように動的割付法に対する意見が分かれる背景には、データ解析の難しさや倫理的な問題、試験結果の解釈における複雑さが関係しています。動的割付法の一種である反応逐次割付（response adaptive allocation）は、被験者の治療への反応に基づいて次の割付確率を調整する手法です。治療が効果的であればあるほど、無効な治療群への割付を減らす方向で調整されます。Zelen（ゼレン）はこの概念に基づき「Play the Winner」ルールを提唱し、試験が成功した場合には同じ治療群に次の被験者を割り当てるが、失敗した場合には別の群に割り付ける方法を提示しました。さらに、Wei（ウェイ）は「Randomized Play the Winner」として、この方法にいくつかのランダム要素を加え、次の割付けも完全には確定しない確率的な要素を組み込みました。反応逐次法は特に治療効果の評価が迅速に可能で、コホート属性が時間とともに変化しない試験に適しており、ベイズ理論に基づいた反応逐次アルゴリズムも存在します。このような反応逐次デザインは、試験全体での治療無効数を抑える点で有用であり、特にECMO（膜型人工肺）試験では新生児の呼吸不全に対する効果を確認するために「Play the Winner」アルゴリズムが使用されました。初回の割付で成功を収めたことから次々と実験群に割り付けられましたが、倫理的な議論を招く結果となりました。試験において文書化もまた重要な役割を果たし、治療割付表は二重盲検試験において唯一被験者がどの治療を受けたかを確認できる手段です。文書化は治療割付の正確性を保証し、試験統計家や薬剤師、データマネジャーによって適切に管理されるべきです。逐次ランダム化法では現在までに割付けられた被験者情報を考慮して次の割付が決定されるため、文書化は特に重要です。