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層別ランダム化

単純ランダム化，またはブロックランダム化は偶然にも治療群間の重要な特性(characteristic)に不均衡が起こるかもしれない．

すなわち，それらの特性は結果に関与すると考えられる．例えば，もし，ランダム化２群試験の割付が，HHTT THTH THTH HTTH

であるとして，女性が1. 2, 6. 8. 16だとすると，全体の均衡はとれているにもかかわらず，女性は同じ治療群に割り付けられる．

もし，性別が結果に関連するなら．群問での女性の分布の違いが，誤って治療効米と考えてしまう交絡(confounding)が生じる．

層別ランダム化(stratified randomization)は，重要な特性，すなわち結果に影響を与えると予測される特性を均衡に割付けるために用いられる．

この方法は．それぞれのサブグループまたは層に別のブロックランダム化を用いる．

実施施設(clinical center).年齢，性別および一般的に用いられる層は，強く試験の主要評価に影響を及ぼすことが知られている特定の状態の病歴を含む．
例えば，女性の健康イニシアチブ(Womens Health Initiative, WHI)においてホルモン補充療法試験の重要なアウトカムは，冠動脈心疾患，骨折，乳がんであった.

施設と年齢を含む要因で,層別置換ブロックランダム化が行われた.

それぞれの施設内で，試験の終了時に治療群間の均衡を有する．

施設による層化は，人口統計学的に異なる可能性のある施設間の治療のバランスに加えて，他の実践的な利点がある．

利点の１つは．ロジスティックがよくなることである．

すなわち治験薬と対照薬またはプラセボを同じ量，事前に包装した箱をそれぞれの施設へ運ぶ．

施設の別の利点は受け入れ可能性が上がることである．

多施設試験を終了した際．すべての施設が同じ数の被験者を評価する．

施設によって層化される置換ブロックランダム化がランダム化の好ましい方法であるにもかかわらず，層化はときとして必要以上に広がる.

上述のように,個々の層が，ランダム化ブロックを完成した場合のみ，治療群問の完全な均衡は保証されている．

一般的に被験者登録は層別に特化した目的があるわけではない．

むしろ試験のために設定されているのは全体の登録者数である．

このように多くの層で少なくとも不完全なブロックが試験終了時に存在する可能性がある．

いくつかの不完全ブロックは選定した層の不均衡．すなわち群の層別化は無意味となるばかりでなく，それぞれの群の例数が不均衡になる場合を起こす．

この状態を避けるために，層の数は重要な因子に限るべきである．

層化のために考慮すべき唯一の変数は，潜在的な交絡因子である．

そしてそれは対象とした評価のアウトカムと強く関連しているべきである．

どのくらい多くの層を増やすかを示すために，２群比較に加えて２つの施設,性別(男／女). BMI基準(低体重underweight/正常normal/高体重overweight/肥満obesity),年齢(18〜24.9/25〜34.9/35〜44.9/45〜55)で層別することとする．

それぞれの層別化した因子の組み合わせをセル(cell)と呼ぶ．

したがって,２施設×２性別×4 BMI 区分×４年齢層は64のセルを生成する．

層別因子をさらに増やすと，中規模の例数の試験ならば，不均衡や，０のセルができる可能性がある．

最小化または動的割付(dynamic allocation) /層別化は，数の少ないセルをつくることなく，多くの因子間で治療群間の不均衡を最小にする割付方法である．

我々の例は２群試験デザインを取り上げているが，すべてが３群以上の治療群間試験でも重要である．

偽ランダム化法

多くの「偽ランダムpseudo-random」法が臨床論文で収り上げられているが，ほとんどがランダム化の代替として受け入れられるものではない．

非ランダム系統的手順(nonrandom systematic scheme).例えば，入院日が奇数か偶数かに基づく登録．または順番に登録するようなことは避けるべきである．

なぜなら，適格性が決まる前に治療割付が予見できてしまうからである．

個人認証番号の奇数と偶数に基づく方法．被験者の社会保障番号または病院医療記録番号（カルテ番号）は同じ理由で避けるべきである．

登録前の治療群への割付決定は,前に述べたように，登録決定または，被験者個人への手順を偏らせる．

予測可能な手順はまた，被験者または研究者を治療割付に対して盲検化する機能を損なう．

そしてそれはまた．被験者のアウトカムを報告するか，観察するかにおいてバイアスをもたらす場合がある．

層別ランダム化（stratified randomization）は、治験や臨床試験などで治療群に重要な特性が偏らないように、特定の層に対して別々のブロックランダム化を適用し、治療群間での特性の均衡を保つための手法です。単純ランダム化やブロックランダム化だけでは、偶然により治療群間での特性の偏りが生じ、結果に交絡（confounding）が生まれる可能性があります。例えば、性別や年齢が試験結果に影響を与える場合、これらの特性の分布が群間で偏ることで、あたかも治療の効果であるかのような誤った解釈が生じるリスクが高まります。このような交絡を避けるために、層別ランダム化は試験参加者の重要な特性を均衡に割り付けるために行われるものであり、特に性別や年齢、あるいは施設間の特性が結果に与える影響が大きい場合に有効です。例えば、女性の健康に関する大規模な研究、Womens Health Initiative（WHI）では、ホルモン補充療法の効果を検証する際に、冠動脈心疾患、骨折、乳がんといったアウトカムが特に重視されました。このような研究では、施設間や年齢による層別ブロックランダム化が行われ、それぞれの施設や年齢層ごとに試験の終了時に治療群間の均衡が保たれるように配慮されます。層別化はまた、多施設試験においても利点があり、施設ごとに異なる人口統計学的背景を考慮しつつ、各施設内での均衡を保ちながら試験を進行できます。これにより、施設間の治療のバランスが取れ、試験データのロジスティクスも向上します。すなわち、治験薬や対照薬をあらかじめ同量ずつ梱包し、各施設に適切に配布することが可能となり、さらには各施設においても試験の受け入れが向上しやすくなるという実務的なメリットもあります。多施設試験の終了時には、すべての施設が同数の被験者を評価することができるため、結果の比較もより信頼性が高まります。しかし、層別ランダム化は多くの層を追加することで不均衡や空のセルが生まれるリスクが高まるため、層の数を重要な因子に限定する必要があります。例えば、2群比較の試験で2つの施設、性別（男性/女性）、BMI基準（低体重/正常体重/過体重/肥満）、年齢（18-24.9歳、25-34.9歳、35-44.9歳、45-55歳）といった因子で層別すると、各組み合わせに対して64のセル（cell）が生成されます。層別因子が増えるほどセルの数も増加し、中規模のサンプルサイズであれば、試験終了時に不均衡や0のセルが生じる可能性があります。これを避けるためには、層別因子はアウトカムに影響を与える可能性が高いと予測される交絡因子に限定すべきです。例えば、性別や年齢が治療効果に関連する場合、それらは層別因子に含めるべきですが、他に試験結果に影響が少ない因子まで含める必要はありません。層の数が多くなると、各群間の均衡が崩れるリスクが増大し、分析の信頼性が低下します。また、動的割付（dynamic allocation）や最小化法（minimization）は、セル数を減らしつつ群間の均衡を保つ方法であり、特に試験の規模が中規模から小規模の場合に有用です。この方法は、治療群の不均衡を最小限に抑えるために用いられ、特定の層における割付の均衡が重要である場合に適用されます。さらに、層別ランダム化の方法は2群試験デザインのみならず、3群以上の多群試験でも適用が可能であり、これにより複数の治療法間での比較が可能となります。層別ランダム化を行う際には、単純ランダム化やブロックランダム化では避けられない交絡を最小限にするために、慎重に考慮された層別因子を設定し、試験のアウトカムに対する影響を正確に評価するための基盤を整えることが求められます。偽ランダム化法（pseudo-randomization）についても言及しておくべきです。臨床試験において「偽ランダム」とされる方法は、ランダム化の代替として信頼できるものではなく、一般的には非ランダム系統的手順（nonrandom systematic scheme）に基づく方法であり、例えば入院日が奇数か偶数かに基づいて群に割り当てる、または順番に割り当てる方法などが挙げられます。このような手法では、治療群の割付が予測可能であるため、被験者や研究者が治療群に対して盲検化されなくなる可能性が高まります。たとえば、被験者の個人認証番号や社会保障番号、あるいは医療記録番号などを基にした割付は、その数字が奇数か偶数かに基づいて治療群が決定される場合が多いですが、これも同様に予測可能な手順のために避けるべきです。ランダム化が行われていない場合、治療群が偏った結果を生む可能性が高く、試験結果の解釈においてバイアスが生じる恐れがあります。また、予測可能な割付方法は被験者や研究者が治療群を知ることに繋がり、試験結果に影響を及ぼす要因となります。盲検化が失われると、被験者のアウトカムの報告や観察においてもバイアスが発生し、試験の信頼性が低下します。