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ネステッド・ケースコホート研究

ネステッド・ケースコホート研究とケースコントロール研究はよく似ているが，ネステッド・ケースコホートデザインとネステッド・ケースコントロールデザインは，いくつかの点で異なる．

ネステッド・ケースコホートデザインは，被験者の状態や時点に関係なく，事前に（a priori)標本を抽出する．

主にケースコホートデザインは，興味のあるアウトカムが，ある２値のイベント（もしくはfailure)が起きるまでの時間に着目したものである場合に用いられる.

failureが稀で，共変量の値を確認するのに多大な資源が必要となる可能性がある大規模なコホートでは, failureまでの時間を解析したいことがよくある．

時間軸やfailureまでの時間に関するアウトカムに様々な選択肢がある場合は，ネステッド・ケースコホート研究は，ネステッド･ケースコントロール研究に比べてより柔軟である．

ケースコホートデザインの解析は，容易ではないが，標準的なソフトウェアで行うことができる一般的なCox回帰を改良した方法である．

観察とデータ解析

研究対象となるすべての変数，特に疾患アウトカムは，試験開始前に的確に定義し，それを研究の進行中一貫して維持しなければならない．

ただ，研究が長期にわたる場合には，時間とともに診断方法や技術が進化していくために難しい．

例えば, Framingham Heart Study （フラミンガム心臓研究）が始まった1948年の心筋梗塞の基準は，今とはかなり違っている．

頭蓋部画像の追加は脳卒中診断に大きな影響を与えた．

非常に軽度の脳卒中の発見が増えたため，脳卒中の発生率が上がると同時に致死率は下がった．

このような場合，新技術が利用できても敢えて従来の観測法を用い続けることで対処できる．

ただし，新技術が明らかに改善を意味するならば，科学的に不合理で非倫理的である．

また，臨床現場において既に新技術が採用されていれば，選択の余地はない．

検査プロトコールの中で従来法を用いると規定したとしても，病院記録や外部の医療情報から得られた追跡情報では，おそらく新技術が採用されているであろう．

この場合の対処法としては，新旧両方法を一定期間用いてその比較を行った上で，新旧方法の違いを（可能であれば）経時的に解析で調整することがあげられる．

この例は心筋梗塞診断法でみられた．

クレアチンキナーゼアイソザイム，最近ではトロポニン測定が導入された．

新測定技術が従来法に比べて改善しているかが判然としない場合は，従来法を維持する方が賢明であろう．

軽度の技術革新ならば広く採用されず，結果的に開発者らが放棄してしまうかもしれないのだから．

アウトカム変数は，信頼の度合い（ハードさの度合い）と再現性に幅がある．

死亡は,明白な状態なので「ハード」アウトカムと見なされている．

他のすべての変数は,客観的だといわれている臨床検査値でさえ，それらをより変助させてしまう主観性や測定誤差を有しており,その度合いはそれぞれの変数で様々である．

例えば．一般的に死亡したのかそうでないのかは確認できるが．データは往々にして統一した方法で収集されておらず，収集も不完全なので，死因を正確に特定することはより困難である．

統一された定義がないアウトカムや，狭心症や異形成症など競合死因の多いアウトカムの分類はますます難しくなる．

すべての研究デザインに共通していえることだが，標準化した分類基準を曝露ありおよび曝露なしの両群に適用し．アウトカム判定時に生じるバイアスを回避しなければならない．

疾病の定義には，複数の研究者グループが．同一の基準を用いて同じ症例を評価したときに，同じ結論に到達できるだけの信頼性と再現性が求められる．

大規模な研究に参加する研究者は．アウトカムの分類方法について再現性の評価を実施する必要がある．

特に難しいあるいは重要な評価項目については，同じ症例を複数の人に評価させる，

または，最初の分類から何年か後に盲検下で再度分類させることなどが必要となる．

これは,研究のためだけでなく，後に研究結果を自分自身の状況や集団に当てはめようとする人のためにも重要なことである．

追跡完了率は可能な限り高く維持すべきである．

欠測データに対処するための最も簡単な方法は．欠測データがないことである.

長期にわたる観察研究では，臨床試験と比べてデータが欠測となりやすい．

なぜなら，介入を受ける可能性がないため，被験者は関心がなくなって脱落することがより多いからである．

非回答者と同様，研究から脱落する人としない人の特性の違いは，深刻なバイアスの原因となり得る．

追跡不能例の数が，研究対象集団の10%,特に20％を超える場合は，結果の正確性と一般化可能性に関する問題が生じてくる．

いくつかの非常に大規模な研究では，何年にもわたってほぼ100%のデータの追跡率を維持してきた．

困難ではあるが，それは可能なことなのである．

前向き研究の結果は，前述したように２×２分割表で示すことができ，曝露要因を測定した後に対象疾病の発生を確認できることから，相対リスクを直接出せるメリットがある．

しかし，２×２分割表は，存在する可能性のある，複数の関連性の構造を考慮にいれることができない．

回帰分析などの統計的手法は，潜在的な関連性を明らかにするのに役立つものとなるだろう．

データの解釈では，疾病との関連性や疾病の危険因子を特定し，得られた結果がどの集団にまで一般化できるかを考察する．

特定の曝露に関連したリスクの統計学的有意性に加え，関連性の強さ（相対リスクの大きさ）および曝露要因の有病率は，一般人口全体の疾患発症のリスクに与える曝露要因の影響力を判断する大事な要素である．

疾患と弱い関連性のあるありふれた危険因子の方が，アウトカムにはるかに強い関連性のある稀な危険因子よりも，公衆衛生への影響は大きい可能性がある．

メリット／デメリット

前向き研究での症例は．発生(incident)症例であり有病(prevalent)症例ではない，というメリットがある．

ケースコントロール研究に組み入れられることが多い，有病（より長期間の罹患，既に確認されている）症例に比べ,全患者をより代表しているといえる．

前向きコホートデザインにより，発生率や相対リスクの推定値を直接得ることができるだけでなく，疾病の自然史に関する情報もより多く得ることができる．

後ろ向き研究と比較すると，バイアスの原因となり得る要素は少ない．

ただ,対象者の選択,曝露要因の測定，アウトカムの判定から生じるバイアスについては，どちらの方法であっても注意が必要である．

ケースコントロール研究とは対照的に，多種の疾病アウトカムを対象曝露要因との関係で評価できるが，曝露要因は研究開始時や適切であれば研究期間中に，アウトカム発生以前に定義・測定する必要がある．

これにより，さらなるメリットとして，曝露と疾病の前後関係をしっかりと確立できる点が挙げられる．

ケースコントロール研究は稀な疾患について研究する唯一の方法だといえる一方で，前向きコホート研究は研究開始時に稀な曝露を有する人を集めることで，稀な曝露について研究する唯一の方法だといえる．

同時的コホートデザインのデメリットとしては，研究の実施期間が非常に長引く可能性があり，標準化した実施方法を維持することや，スタッフや対象者の熱意・関心を維持することが難しいということがある．

さらに，自由意志で生活する住民の追跡調査は，引っ越したり，連絡先の情報が変わったりするため．費用がかかる．

また，追跡が難しい可能性もある．

通常は大規模な対象人口を必要とし，稀な疾病の調査となると，極端に大きなサンプルサイズでない限りは，実施できない．

ネステッド・ケースコホート研究は、観察研究の一種であり、通常のコホート研究から事前に標本を抽出し、興味のあるアウトカムの発生までの時間に焦点を当てて解析を行う手法です。これは大規模コホートの中から一部を抽出することで、リソースを節約しつつ高精度な解析を可能にするために用いられます。ケースコントロール研究との違いは、ケースコントロール研究が発症後の症例と対照群を比較するのに対し、ネステッド・ケースコホートではアウトカム発生以前に標本が抽出される点です。このアプローチは共変量の評価が時間と資源を多く要する場合や、アウトカムが稀な場合に特に有効です。例えば心疾患やがんのような稀な疾患に関する研究では、膨大なデータ収集と解析が必要になるため、あらかじめ適切な標本を抽出し、それに基づいて調査を進めることが効果的です。また、ネステッド・ケースコホート研究は、観察データの収集や管理において多くの工夫が必要とされます。アウトカムの定義を明確にし、研究の開始前から終結に至るまで一貫して定義を適用することが重要です。しかし、長期間にわたる研究では診断基準や医療技術が進化し続けるため、当初の基準が後になって変更される可能性があることも考慮しなければなりません。例えば、フラミンガム心臓研究のような長期にわたる研究では、心筋梗塞の診断基準が時代とともに変化してきました。1950年代に行われた基準が現代と異なることで、発生率や致死率の推移に影響を与える可能性があります。脳卒中の発見方法も進化しており、近年では軽度の脳卒中が見つかりやすくなり、脳卒中全体の発生率が上昇し、致死率が低下する傾向にあります。このような進化に対して、従来の観測方法を維持するか新技術を取り入れるかは研究者の判断に依存しますが、後者を選ぶ場合、観測結果が過去のデータと整合しなくなるリスクも伴います。新技術の導入が明確な改善をもたらす場合には採用が推奨されますが、非合理的であれば従来法を維持することも考えられます。アウトカムの評価は一貫性と信頼性が求められ、特に多くの病因が関与する疾病については、統一した分類基準で評価することが不可欠です。研究デザインの面では、曝露ありおよび曝露なしの群を公平に扱うことが重要であり、バイアスを避けるため、アウトカム判定時に生じるバイアスを最小限に抑える方法が求められます。観察データの収集においても、疾患の基準に関して複数の研究者が同一基準で評価し、結果が一致することが再現性を確保する上で重要です。また、大規模なコホートにおける調査では、アウトカムの分類方法について複数の研究者による評価が推奨され、特に重要な症例については再度評価することで信頼性が向上します。追跡データの完結率もまた研究の信頼性に大きく影響します。長期観察研究では特に被験者の追跡が難しく、脱落者が増えることによるバイアスが懸念されます。非回答者の特徴や研究から脱落する特性の違いが結果に偏りをもたらす場合、研究の一般化可能性が損なわれるリスクがあります。そのため、追跡率を高く維持し、欠測データが少ないことが理想です。欠測データが発生した場合には、その補完方法として統計的解析を行うなどの手法も考えられますが、理想的にはデータが欠測しないように管理することが最も簡単かつ有効な対処法とされています。また、長期にわたるコホート研究では、研究の終了時に得られたデータを活用して疾患の発生率や相対リスクを直接計算することができます。さらに、相対リスクを推定することで曝露と疾病の因果関係を明確にすることが可能です。この利点は、ケースコントロール研究にはないメリットであり、疾病の発生に影響を与えるリスク要因を多角的に検討するための重要な手段となります。しかしながら、２×２分割表だけでは複雑な関連性を評価することが難しいため、回帰分析などの統計手法を用いることが推奨されます。回帰分析を使用することで、異なる共変量の影響や潜在的な関連性をより深く掘り下げることができ、データの解釈に際して得られた知見が特定の集団に一般化できるかを評価する一助となります。また、曝露要因に関連するリスクの大きさ（相対リスクの大きさ）や曝露の有病率は、公衆衛生に与える影響を評価する際に重要な要素となります。稀な危険因子に対して強い関連性を示す場合でも、より一般的な危険因子が広範囲の集団に影響を与えている場合、公衆衛生上の影響は後者が大きいと考えられます。前向き研究における症例は、新たに発生した症例（発生症例）であり、既に確認されている症例（有病症例）ではない点も利点です。これにより、全患者をより代表するデータが得られやすく、疫学的にも偏りの少ない結果が得られることが期待されます。また、前向きコホートデザインの利用により、発生率や相対リスクの推定値を直接算出することが可能で、疾病の自然史や進展に関する情報も豊富に得ることができます。前向きコホートデザインでは、時間をかけて追跡し曝露要因を測定することから、曝露と疾病の前後関係を明確に定義できる点も重要なメリットです。一方で、ネステッド・ケースコホート研究には時間と費用の面で多くの課題があります。長期間にわたるデータ収集は、研究スタッフや被験者の関心を維持するための努力を要し、また被験者が引っ越しや連絡先の変更などで追跡が困難になるケースも少なくありません。このため、対象集団が極端に大きい場合、追跡を維持することが非常に困難になります。また、稀な疾病の調査では膨大なサンプルが必要となり、費用対効果が見合わない場合もありますが、それでも長期の追跡データは信頼性が高く、後に他の研究者や政策決定者が自身の環境や集団に適用するために役立つ情報を提供します。