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逐次臨床試験

従来の第ｍ相臨床試験には，状況によっては重大な短所がある．

とくに，試験の目的にかなう十分な大きさの標本を募集し，無作為化するために，数か月を要することがある．

処理の対象となる母集団が比較的に小さいとき（例：まれな疾患の患者），これが問題となる．

これと関係するが，標準臨床試験で介入の効果について結論を出すのに（つまり，すべてのデータが収集，分析されるまでに）数か月，数年を要することもある。
これに代わるもう１つの方法が，逐次臨床試験(sequential clinical trial) であり，実験データが手に入りしだい，次々と分析するものである．

時間とともに結果が累積され，介入の有効性についての結論を支持するのに十分な証拠が整ったならば，すぐに実験をやめることができる．

この方法のデザインは，一連の「小実験(mini-experiment)」からなる．

研究に参加してくれる最初の患者が決まったら，まず，その患者を無作為に（例：コイン投げで）実験（Ｅ）条件かコントロール（Ｃ）条件かに割り付ける．

２番目の患者は，自動的に第１の患者とは異なる条件に割り付けられる．

こうして無作為化した一対比較(paired comparison)のまとまりができる．

ほとんどの逐次試験では，ＥまたはＣ条件への選好性を示す測定尺度を使う．

選好性(preference ； 選好）は，臨床的に重要なアウトカムをもとに，質的または量的に定義できる．

選好性の尺度には次のような指標がある．

つまり，生存した/生存しなかった，改善を示した/改善を示さなかった，可動域で20度以上の増加をみとめた/可動域でそれ未満またはまったく増加しなかった，というような指標である．

選好性の尺度は２値である（つまり，２つのアウトカムの可能性をもっている）．

こうした選好性の尺度をもちいてそれぞれのペアを比較した場合，�@Ｅを支持する，�AＣを支持する，�Bどちらともいえない（同点），の３つの可能性がある．

通常，同点は除外し，決定則に従って，事前にグラフに境界線を引き，そのグラフに残りのすべての一対比較をプロット（点描）する．

無作為化したペアの数を示すために、ここでは，１組から30組のペア，または60の対象について、「選好性」の比較がどちらになったかを示す．

あるペアがＥを支持した場合，点線は上向きになり，Ｃを支持した場合，点線は下向きになる．

蝶々型の曲線は，決定境界線である．

この例では，最初の一対比較は実験介入を支持したので，起点から１単位上に線を引く．

第２の一対比較はコントロール条件を支持したので，点線は，横軸が２を示す位置で下がる．

この手順を，点線がいずれかの境界線と交わるまで続ける．この境界線は，３つの停止規則(stopping rule)を示している．

上の境界線（Ｕ）と交わるときは，実験処理がより効果的であるという結論を最終的に下すだろう．

低い方の境界線（Ｌ）と交わるときは，コントロール条件のほうがより効果的であるという結論になる．

最後に，中間の境界線（Ｍ）と交差するときは，２つの治療法は同等に効果的（または同等に効果がない）という決定になる．

この例では，同点でなかった18のペアを検証し（全標本数は36），実験処理はコントロール条件よりも有意に優れていると結論づけられた．

たいてい逐次試験は従来のデザインよりもずっと早く結論に達するので，臨床研究ではかなり魅力的である．

しかし，こうした試験がいつも適切というわけではない（例：３つの条件を比較するとき）．また，同点が多い場合はあいまいになる．

関心あるアウトカムが多く，選好性をそれぞれ別に作図しなくてはならない場合は，試験は複雑にもなる．

逐次臨床試験（sequential clinical trial）は、従来の第m相臨床試験の短所を補完するために開発された方法であり、試験が進行するごとにデータを収集・分析し、十分な証拠が集まった時点で実験を終了するという効率的なアプローチを取ります。この手法の背景には、従来の臨床試験が抱えるいくつかの問題があります。例えば、標準的な第m相臨床試験においては、試験目的に合致する規模のサンプルを募集し無作為化するために、しばしば数か月という長期間が必要となります。これは、特に対象とする母集団が比較的小規模な場合、例えばまれな疾患の患者を対象とする場合などで顕著な課題となります。また、標準的な臨床試験ではすべてのデータが収集され分析が完了するまでに、数か月から数年といった長い期間を要することもあります。これに対して逐次臨床試験は、データが得られ次第逐次的に分析するため、結果を累積的に観察でき、ある時点で必要とされる証拠が集まれば、その段階で試験を終了することができます。これにより、治療介入の有効性を迅速に判断できるメリットが生まれます。逐次臨床試験は、通常「小実験（mini-experiment）」の連続体で構成されており、研究に最初に参加する患者が決定された時点で、まずその患者を無作為に（たとえばコイン投げなどを用いて）実験（E）条件またはコントロール（C）条件に割り付けます。次に参加する患者は自動的に最初の患者とは異なる条件に割り付けられるため、これにより無作為化された一対比較（paired comparison）の構造が出来上がります。このような逐次試験の多くでは、EまたはC条件への選好性を示す尺度が用いられます。選好性（preference；選好）は、臨床的に重要なアウトカムを基に質的あるいは量的に定義され、臨床試験の効果評価の根幹を成します。この選好性尺度には、生存の有無、症状改善の有無、または可動域の増加幅などが用いられ、これらの尺度は二値的（生存した/生存しなかった、改善を示した/示さなかったなど）に定義されます。逐次臨床試験では、こうした二値尺度を用いることで、それぞれのペアを比較し、3つの結果、すなわち�@Eを支持する、�ACを支持する、�Bどちらともいえない（同点）を得ることができます。通常、同点結果は除外され、試験開始前に定めた決定則に従って、結果をグラフ上にプロットしていきます。ここでは、無作為化したペア数の例として、1組から30組のペア、または60名の対象について「選好性」の比較結果が示されるとします。グラフ上では、E条件が支持された場合に点線が上向きに、C条件が支持された場合に下向きに描かれます。また、この試験には蝶々型の曲線が表示され、これが決定境界線を形成しています。例えば、最初の一対比較が実験介入を支持した場合、起点から1単位上に線を引きます。次の一対比較でコントロール条件が支持された場合、点線は横軸が2を示す位置で下向きに下がります。この手順を、点線がいずれかの決定境界線と交わるまで続けていき、上の境界線（U）に達した場合には、実験処置がより効果的であるとの最終結論が下されます。一方、低い境界線（L）に達した場合には、コントロール条件がより効果的であると結論されます。さらに、中間の境界線（M）に達した場合には、二つの治療法は同等に効果的、もしくは効果がないとみなされます。この例においては、同点でなかった18のペア（全標本数は36）を検証した結果、実験処置がコントロール条件よりも有意に優れているとの結論が導かれました。逐次臨床試験はこのように、従来のデザインと比べて迅速に結論を得ることができるため、臨床研究において非常に魅力的な方法となっています。従来の臨床試験が完了するまでの長い期間やコストを抑え、より早期に有効な治療法の確立や評価が可能である点は、臨床の現場において特に意義深いといえます。しかし、逐次臨床試験が常に最適であるわけではありません。例えば、3つ以上の条件を比較する必要がある場合には、逐次試験の手法は適用しにくく、同点が多数発生する場合には結果が不明確になりやすいという課題があります。さらに、複数のアウトカムに関心があり、各アウトカムに基づいて別々に選好性尺度を構築しなければならない場合、試験のデザインが複雑化する可能性があります。選好性の尺度が増えるほど、試験全体の進行管理や結果の評価が難しくなるため、慎重なデザインが必要です。また、逐次試験はデータの蓄積に伴い途中で試験を中止する可能性があるため、試験参加者の治療方針や試験結果への影響も十分に考慮する必要があります。逐次臨床試験の設計においては、エビデンスの蓄積速度や対象者の数、試験にかかるリソースなどを総合的に判断し、迅速な結果を得る一方で、信頼性の高い結論を引き出せるように工夫されます。