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臨床試験デザインにおける課題

試験実施者が臨床試験のために臨床試験デザインを選択して対照群をデザインすることで対処しなければならない課題の概要を述べることであった．

それらの課題の最も基本的なことは，対処すべき試験の課題に関して，その試験固有の目的を注意深く検討することである．

有効であると考えられる新しい治療法あるいは介入の要素を理解すること，特に興味のあるアウトカムを特定すること，およびその試験がその分野の既存の知識体系のコンテクストにどのように適合するかを注意深く検討することが臨床研究デザインとエビデンスに基づく調査研究の基本要素である．

ランダム化における課題

まず．ランダム割付(random allocation)の意味するところを考察する. Altmanは有益な定義を示した.

「ランダム割付によって．それぞれの治療が実施される間に，個々の患者は既知の可能性(chance)通常等しい可能性を持っているが，与えられる治療を予測することはできない.」被験者を異なる治療群へ割付けるための適切なランダム化の手順を用いることによって，ベースラインで比較可能な被験者の試験群をつくる．登録被験者の数が増加するにつれて，試験群間の重要な被験者特性に関して大きな系統的な違いを得る可能性が減少する.

比較可能な試験群間によって，適切に実施された臨床試験の終了時の結果（アウトカム）の違いを治療効果の差として見出せる．

ランダム化の考え方は，可能性と確率の我々の直観的な考え方と一致するが．無計画や恣意的な割付とは異なる．

最も簡単で，一般的なランダム化された試験デザインは，２群比較試験で，半分の被験者がランダム割付によって試験治療を受け，残り半分の被験者が対照治療群（一般的には標準治療またはプラセボ）に割付ける．

したがって，すべての被験者は，どちらかの治療群に割付けられる等しい機会がある．

典型的なクロスオーバー試験において，被験者はすべての治療を受ける．

そして被験者が治療を受ける順序を決めるためにランダム化は用いられる．

ランダム化された治療割付の倫理の基礎となる基本的原則は均衡(equipoise)をとることである．

理にかなった臨床的，および科学的不確実性(uncertainty)は，研究中の治療の相対的な効果について存在しなければならない．

ランダム化の重要性

ランダム化は臨床試験の基盤である．

少なくとも２つの主要な利点を提供する．

第一に，研究者が，意図的または無意識的に系統的な方法で相互に異なる被験者群をつくることを防ぐ．

第二に，試験群を結果と関連した既知の，または未知のベースライン特性に関して比較できる傾向がある．

異なる試験群に被験者をランダムに割付ける重要な理由は，治療割付のバイアス(bias)をなくすことにある．

バイアスは.善意の(well-meaning)研究者によって非ランダム化治療割付によって容易にもたらされることがある．

例えば，彼らが次の治療割付が対照でなく先進的な治療と知っている．

または考えているならば，その治療の群に脆弱な患者を登録する．

これは選択バイアス(selection bias)である．

患者がランダム化試験の１つ以上の治療群に割付けることができないか,または不本意なとき，（自己）選択バイアス((self)-selection bias)のもう一つ形態が起こる．

うまくデザインされた試験では，そのような患者は，系統的に適用された組み入れ／除外基準(inclusion/exclusion criteria)に基づいてランダム化する前に除外される．

ランダム化は，どんな治療が，試験被験者に与えられたかの情報を被験者本人および試験スタッフに隠した状態を保持するマスキング手順の重要部分(vital part)である．

治療割付を隠蔽するこの行為は，一般に治療のマスキング(masking).または試験の研究者および被験者を盲検化する(blinding)と呼ばれている．

研究者がどんな治療を受けているか知っているならば，彼らは新しい治療を受けている被験者に効果があると無意識のうちに考えがちである，

評価におけるこの種類の主観性は，研究者バイアス(investigator bias)と呼ばれる．

患者反応バイアス(patient response bias)は，被験者が「実薬治療active treatment」を受けていることを知っているという理由によって，治療に反応する可能性がある場合を述べる用語である．

うつ病の治療を評価する試験における状態改善のような主観的評価基準をもつ治験では，特にこの種のバイアスが起こりやすい．

ランダム化しなかったり,対照群(control group)または比較群(comparison group)なしでは．我々はこれらの潜在性バイアス(potential bias)を真実の治療効果と誤って評価するかもしれない．

最適には，研究は二重盲検(double･blinded)化されるべきである．

すなわち．研究者も被験者も，どの被験者がどの治療を受けたかについて知らないことである．

治療割付をマスキングすることにより，試験結果への研究者バイアスおよび患者反応バイアスを防ぐ．

ランダム治療割付はまた，治療群での主要な被験者背景のベースラインにおける違いがただ偶然で起こることを確かめる方法である，

にもかかわらず，ランダム化を用いたとしても，ベースラインの差は偶然に起こることは確かにありうる．

例えば. University Group Diabetes Program (UGDP,糖尿病研究大学グループ）による研究の解析は疑問視された．

なぜなら，ベースラインの心血管疾患（ＣＶＤ）の有病率が，他に比べて１つの治療群で高かったからである.

治療割付よりもむしろ心血管疾患の高いベースライン有病率が，その治療群においてフォローアップ期間に心血管イベントの発生率を増加させたと説明できると批評家は議論した．

感知できるほどの不均衡(imbalance)は被験者数の増加によって減少する．

そして事実．ランダム化による確率論はそのような不均衡が起こる確率を計算することができる．

ランダムに割り付けられた群における観察されたベースラインの違いは（例えば，回帰モデルで共変量を用いることによって）しばしば調整できる．

したがって，研究者が，被験者のアウトカムに重要であると考えているベースラインの特徴に関するデータを収集することが重要である．

研究者は，要因を観察しないか，観察不可能なとき，治療効果に影響を与える要因のベースラインの違いを調整することはできない．

ランダム割付は，既知の交絡因子(confounder,すなわち，治療に影響されない結果と関連すると知られているベースラインの特徴）に関してだけではなく，未知の交絡因子についても，試験群の比較可能性（それは保証するものではないが）を増大させるのに役立っている．

例えば，今から20年間，我々は主要な結果に関連する遺伝子を見つけるかもしれない．

遺伝子がまだ発見されていなかったという事実によって，遺伝子の存在に関して２つの試験群のバランスをとるランダム化の厳然たる傾向をとめることはできない．

ランダム化はまた，ベースライン構成に関して特定の統計的特性を試験群に与える．

これは，ある種の有意性検定および不確実性の評価のための統計学的な基礎を提供する．

事実，治療は全く効果がないという帰無仮説を検定することは，被験者は治療群にランダム割付されたことに基づいて簡単に行うことができる．

適切なランダム化は，試験群間における統計的な有意差は外的要因よりむしろ実際の治療効果によるものであると導くことができる．

臨床試験デザインにおける課題は、科学的信頼性と倫理的考慮を両立させるためにきわめて重要であり、試験の目的に沿った適切な設計が求められます。臨床試験は、治療や介入の有効性を評価する科学的プロセスであり、信頼性のある結果を得るためには、明確な試験の目的とその目的を達成するための方法論的設計が必要です。まず、試験設計においては、治療や介入が持つと考えられる効果の要素を理解することが不可欠であり、その上で、関心のあるアウトカム（治療の効果や副作用など）を特定する必要があります。例えば、ある新薬がどのように疾患に対して作用し、どのような症状の改善が期待されるのかを詳細に考察し、それに合わせた試験の目的や設計を慎重に検討する必要があります。これにより、研究がその分野の既存の知識体系にどのように寄与するかを理解することができ、研究結果の解釈と応用がしやすくなります。このプロセスにおいて、治療と対照群の適切な設定は、実際に得られるデータが治療の真の効果を反映しているかどうかを判断するうえで重要です。ランダム化は臨床試験デザインの基盤であり、試験に参加する被験者が治療群または対照群のいずれに割り当てられるかを無作為に決定することにより、試験結果が治療効果と偶然の影響を正確に区別できるようにします。Altmanはランダム化の定義として「それぞれの治療が実施される間、個々の患者は通常等しい可能性を持つが、与えられる治療を予測することはできない」と述べており、これにより患者が治療群や対照群のいずれかに割り当てられる際に特定の治療が意図的に選ばれないようにするのです。被験者を異なる治療群にランダムに割り当てることによって、ベースラインにおいて比較可能な被験者群を形成することが可能となります。さらに、被験者の数が増加するほど、試験群間の重要な特性に関する系統的な違いが減少するため、ランダム化によって治療効果の真の差異を示すための試験設計が可能になります。ランダム化は被験者の割り当てを無作為に行うことで、恣意的な偏りやバイアスを排除し、結果の解釈がより信頼できるものとなります。また、治療割付においてバイアスを排除することは、研究者や被験者の意図せぬ影響を防ぎ、試験結果が治療の効果を反映していることを確実にするために重要です。例えば、非ランダムな方法で患者が治療群に割り当てられた場合、脆弱な患者が特定の群に偏ってしまう可能性があり、これが治療の効果に影響を与えることがあります。これは「選択バイアス」として知られ、ランダム化がこのバイアスを排除する手段として機能します。また、ランダム化は単に治療群の割り当てを行うだけでなく、マスキング手順の一部としても重要な役割を果たしています。マスキング手順において、治療の割り当てを被験者や研究者に隠すことで、無意識のバイアス（研究者バイアスや患者反応バイアス）が試験結果に影響を与えることを防ぎます。これを「盲検化」と呼び、最も効果的な形である「二重盲検化」では、研究者も被験者もどの治療が割り当てられているかを知りません。この手法により、試験結果が客観的に評価され、信頼性の高いエビデンスが得られるようになります。ランダム化された臨床試験においては、特に主要な利点が2つあります。第一に、研究者が意図的または無意識に異なる特性を持つ被験者群を作ることを防ぎ、試験群間での公平な比較が可能になります。第二に、ランダム化により、試験群が既知または未知のベースライン特性に関して比較できる状態にあることが期待され、これは交絡因子の影響を最小限に抑えるために役立ちます。例えば、治療効果に関連する新しい因子が20年後に発見されるかもしれませんが、ランダム化された群においては、既知の交絡因子のみならず未知の交絡因子についても比較可能な状態を維持できるという利点があります。これは、治療が真に効果を持つかどうかを客観的に評価するための強力な手段です。しかしながら、ランダム化を行っても、ベースラインでの差異が偶然に生じる可能性は完全には排除できません。例えば、ある試験では心血管疾患の有病率が特定の群で他の群よりも高くなることがあり、これは治療群における心血管イベントの発生率に影響を与える可能性があります。こうした不均衡は被験者数の増加によって減少し、また統計的な手法（例えば回帰モデルを用いる）によって調整することも可能です。こうした調整のためには、研究者がアウトカムに影響を与えるベースライン特性に関するデータを事前に収集しておくことが重要です。もし研究者がアウトカムに重要な要因を観察できない場合、その要因の影響を試験結果から取り除くことが困難になります。ランダム化はまた、ベースラインの交絡因子（治療とは無関係にアウトカムに影響を与える可能性のある特性）に関しても、比較可能な試験群を形成することに役立ちます。例えば、遺伝的要因が将来的に発見される可能性があったとしても、ランダム化によってこうした未知の要因についても試験群間でのバランスをとることが可能です。さらに、ランダム化は統計的な有意性検定や信頼区間の評価のための基盤を提供し、結果の解釈がより確実なものになります。つまり、治療の効果が帰無仮説の下でどの程度の確率で観察されるかを評価し、結果の解釈における偶然性の影響を最小化することが可能です。ランダム化を用いることにより、治療群間での観察された差異が真に治療の効果によるものであるかどうかを評価することができます。このように、ランダム化は臨床試験の科学的根拠を高め、治療効果の評価における信頼性を確保する重要な手段です。