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治療学上の自明の理

最近の臨床試験のレビューでは，臨床診療について多くの共通に認識している効果には疑問をもつ必要がある．ということを指摘している．

もしこれらの仮定が，以前信じられていたよりも確かなものではないことが示された場合，臨床試験のペースの実質的な変化が必要となる．

しばしば，医学研修生は，診療のパターンの変化は重要ではないと教えられてきた．

異なる医師が同様の問題を異なるやり方で扱うという共通の所見は，それらの違いが問題にならないという一般的な意見により，容認されてきている．

しかし，臨床試験により，流行性疾患の診療のパターンの小さな変化は，かなり大きなインパクトを与え得るということが示されている.

その例としては，非分画ヘパリン抗凝固療法を施されている患者のaPTTに関する推奨事項の過度な多様性である．

動脈開通性の病態生理学上の代替に基づいて，GUSTOの研究者はGUSTO-IからGUSTO-IIaへの移行で，推奨されるaPTTの上昇を調整した.

aPTTの平均８秒の上昇により，血栓溶解療法とヘパリンで治療されている患者の頭蓋内出血率が２倍になる.

GUSTO-IIbでヘパリンの用量が減ったとき，頭蓋内出血率はGUSTO-Iで観察されたものを再現した。

医学研修で根付いている別の意見は，患者の所見により治療を変更する根拠がみられるということである．

次に起こる症状の重要性について異論を唱える人はいないけれど，多くの急性治療の効果は短期間で判断できず．慢性疾患の多くの治療により，ほとんど症状がない患者の有害事象を防ぐことができる

例えば，急性うっ血性心不全の治療において，強心薬の使用により，治療後早期に心拍出量を改善することができるが，死亡の高リスクにつながる．

β遮断薬は，急性に病状悪化(symptomatic deterioration)を引き起こすが，長期的には効果は改善するようである．

ミベフラジル(mibefradil)は，狭心症を減少し，運動耐容能に効果があったが，患者に驚くほどの割合で突然死を引き起こし，市場から撤退した．

同様に，薬剤の用量を決定する標準的な方法は，生理学的な評価項目を測定することであった.

ある意味，この方法は，代替評価項目のアプローチを代表している．

このアプローチの無益性を，心不全の治療より印象深く示す領域は，他にない，様々な血管拡張と強心の治療が急性期の血行動態を改善することが示されているが,その後の死亡率が増加することも示された．

ヘパリンとワルファリンの経験から，薬剤の用量と臨床的なアウトカムの関係を理解するために，多くの患者が必要であることがわかる．

「害を及ぼさない」という格言は，医療行為の基本的な教義となっている．

しかし，生物学的に最も効果のある治療は，ある患者に害を及ぼすが，別の患者を救う．

バイパス手術の神経系の合併症を強調することは，生命を救う治療がまた，特定の患者で合併症をもたらすことを．十分示している.

血栓溶解療法に起因する頭蓋内出血は，集団に対して考えると有益であるが，ある個人に対しては破壊的な影響をもたらす治療であることを実証している．

前述したように，β遮断薬は，多くの心不全の患者を早期に悪化させるが．長期的な生存に対するベネフィットが，複数の臨床試験で証明されている．害を与えられた患者は容易に見つけることができる．

しかし，生命が救われる患者を見つけることはできない．

試験体制

研究者が大規模または小規模の試験について熟考しても，試験体制の一般的な原則は同様でなければならない.

興味の対象と検出力のバランスは，試験をデザインした後，バイアスなしでその試験を実施することと解釈を一般化することを保証するために決定すべきである．

最近の臨床試験におけるレビューでは、臨床診療で広く受け入れられている治療効果について疑問を持つ必要があることが指摘されている。もし従来信じられていた仮定が確実なものではないと証明されれば、臨床試験のアプローチには大幅な変更が求められるだろう。多くの医師が異なる治療法を用いる事実は、治療方法の違いが問題とならないという一般的な認識により容認されてきたが、これは見直しが必要な考え方である。実際の臨床試験では、診療パターンの微細な変化であっても重大な影響を与え得ることが示されている。例えば、非分画ヘパリンを用いた抗凝固療法では、推奨される活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の設定が多様であったことが確認されている。GUSTO研究の例では、GUSTO-IからGUSTO-IIaへの移行の際に推奨されるaPTTが調整された。このわずかな調整、具体的には平均8秒の上昇により、血栓溶解療法およびヘパリンで治療を受けている患者における頭蓋内出血率が2倍に増加した。GUSTO-IIbでヘパリンの用量が減少した際には、GUSTO-Iと同様の頭蓋内出血率が再確認された。こうした事例は、診療の些細な変更でも患者の臨床結果に大きな影響を及ぼし得ることを如実に示している。医学教育では、患者の状態に応じて治療を変えることは正当であると教えられることが多いが、この見解も慎重に検討すべきである。急性期治療の効果を短期的に判断することは難しく、多くの慢性疾患治療は長期間にわたり、症状のない患者においても有害事象を予防する効果が期待される。例えば、急性うっ血性心不全の治療においては、強心薬の使用が心拍出量を早期に改善することは知られているが、同時に死亡リスクを高めることがある。一方、β遮断薬は一時的に症状の悪化を引き起こす可能性があるが、長期的には生存率の改善につながることが複数の臨床試験で証明されている。ミベフラジルは、狭心症の減少や運動耐容能の改善に寄与するが、予期しない突然死のリスクにより市場から撤退する結果となった。これらの例は、薬剤の短期的な効果と長期的なリスクとのバランスを慎重に評価する必要があることを示している。薬剤の用量を決定する標準的な方法としては、生理学的評価項目を測定することが一般的であり、これが代替評価項目を使用するアプローチを代表しているといえる。しかし、心不全の治療ほどこのアプローチの限界を明確に示す分野はない。複数の血管拡張薬や強心薬が急性期において血行動態を改善することは示されているが、それによって後に死亡率が増加することも証明されている。これらの実例からは、単に生理学的評価項目が改善されたからといって、必ずしも臨床的なアウトカムが良好であるとは限らないことが理解できる。さらに、ヘパリンとワルファリンを用いた経験からは、薬剤の用量と臨床的なアウトカムの関係を完全に理解するためには多くの患者が必要であることが分かっている。「害を及ぼさない」というのは医学における基本的な教義だが、実際には最も効果的とされる治療がある患者にとって有害で、別の患者を救うことがあることも理解しなければならない。バイパス手術によって引き起こされる神経系の合併症は、その治療が生命を救う一方で、特定の患者には深刻な合併症をもたらすことを強調している。血栓溶解療法に関連する頭蓋内出血は、集団にとって有益である治療が特定の個人にとっては壊滅的な影響を及ぼし得ることを実証している。このような治療の二面性はβ遮断薬の例にも当てはまり、短期間では症状を悪化させるが、長期的な試験で得られた生存率の向上という利益は無視できないものである。こうした結果を基に、害を受けた患者を特定するのは比較的容易であるが、生命が救われた患者を見つけ出すことは非常に難しい。この観点から、研究者は大規模試験や小規模試験を問わず、試験デザインにおける基本的な原則は変わらずに適用されるべきである。試験をデザインする際には、興味の対象と検出力のバランスを慎重に考慮し、その試験がバイアスなしで実施され、得られた結果が一般化可能であることを保証しなければならない。試験の規模や方法は、結果が再現性を持つよう設計される必要があり、試験の結果を過度に解釈することなく、適切に解釈することが求められる。また、実際の臨床での応用を前提にした試験体制を構築することで、得られた知見が現場で有効に活用され、患者に最良の医療が提供されることが期待される。結局のところ、臨床試験における結果の正確な評価は、治療効果の長期的な視点を含む包括的な検討が求められる。これは、短期的な生理学的指標のみに依存することを避け、患者全体のアウトカムを改善するための視野を広げることに他ならない。したがって、臨床試験の設計と解釈においては、患者の多様なニーズと医療の実際に即した慎重なバランスが不可欠であり、その上で初めて治療の効果が最大限に発揮されることが望ましいのである。