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後期第ｎ相試験のデザイン

より後期の段階の第ｎ相試験は，もっと優れた対照を採用し，より強い因果推論ができるようにする．

そのような２つの例は，最適二段階デザイン(Optimal two-stage design)とランダム化第ｎ相臨床試験である。

最適二段階デザインにおいては，第１ステージで，ある人数の被験者が組み入れられ，続いて中間解析がある．

この解析結果で，生物学的または臨床的な有効性が不十分とわかれば試験は終了させられるかも知れないが，有効性が十分あるとわかっても早期に中断させることはできない．

もし試験が終了させられなければ，第２ステージで追加の被験者が組み入れられる．

第２ステージの最後に両ステージの被験者のデータが生物学的または臨床的な活性のエンドポイントの解析に使われる．

最適二段階デザインは，指定した効果を検出するかそのような効果が存在しないと結論づけるために，（十分な活性がないという帰無仮説の下で）平均的に，最少の被験者人数しか必要としないという利点がある．

ランダム化第ｎ相臨床試験は，前述の非ランダム化試験の問題点を避けることができる．

これらのデザインは，２群またはそれ以上の群から最も優れた治療法を選ぶことを目的とし，失敗または成功として表わされる２値のアウトカムを使って統計学的な選択理論に沿って標本の大きさを決定する．目標は，試験群の総数から劣った群を選択する確率を低く抑えることである．

ランダム化第ｎ相デザインでは，生物学的または臨床的な有効性が十分あることに対して試験を早期に中断させる中間解析が可能であり，その化学物質をより迅速に別のもっと大規模な試験へと前進させることができる．

これは，十分な有効性に対して早期中断ができない最適二段階デザインとは対照的である．

このように，試験の課題に対して最善なデザインを選択することは重要である．

疑似実験デザイン

疑似実験デザイン(quasi-experimental design)とは，真の実験の絶対不可欠な要素をすべては含まず．内的妥当性に対する潜在的な脅威を制御することで強い因果推論ができるための十分強力なデザイン戦略のことである.

疑似実験デザインが採用される理由は，大抵は．研究者が試験のある側面，典型的には治療法へのランダム化，を十分に管理できないことによる．

興味のある治療法をランダム化することができなかったり，対照群が実施不可能なとき，内的妥当性を増やすために他の要因をデザインに組み込むことができる．

疑似実験研究は，より現実的な設定で行われることが多い．

そのようなデザインでは，地震などの自然災害の後に健康アウトカムの効果を調査するといったように自然現象を利用することがある．

そのようなデザインは．現実世界の設定においても，行動介入を試験する中で非常によく用いられる.

そのような試験を実施する中で，研究者の重要な責務は，すべての潜在的なバイアスや妥当性への脅威の源を注意深く考え抜くことと，そのような脅威を可能な限り制御するための最適かつ利用可能なデザイン戦略を課すことである．

上記の例では，試験に利用可能な対照（非曝露）群を組み入れることがデザインを改善し強化する１つの方法である．

災害や介入に先立って曝露集団の情報を入手することが可能な場合もあるであろう．

一例として. 1980年の南イタリアでの地震の健康に及ぼす影響の研究がある.

影響を受けた集団は,地震に先立って，冠動脈性心疾患の主要なリスク要因の長期的疫学的調査に参加していた．

地震のとき，その集団の一部は健康診断についての追跡検査が既にされており，別の一部はされていなかった．地震の後２週間以内に健康診断が，まだ検査されていなかった群に対して再開された．

両群一曝露群（地震の後に検査）と非曝露群（地震の前に検査）−は，心拍数，コレステロール，中性脂肪などいろいろな心血管疾患のバイオマーカーについて比較された．

このようにランダム化は不可能であったが，対照が（思いがけず）手に入り，調査研究者は地震への曝露に起因する２群間の差についてかなり強力な因果推論をすることができた．

研究者は，データを収集する前に曝露された群において短期間に上昇したリスク要因を見つけることができた．

地震の後７年間収集されたその後の追跡データは，それらの上昇が持続しなかったことを示した．

後期第ｎ相試験のデザインは、より精度の高い結果を得るためにより高度な対照を導入し、強い因果推論を可能にすることを目指しています。このようなデザインの例として、最適二段階デザイン（Optimal two-stage design）とランダム化第ｎ相臨床試験（Randomized phase n clinical trial）があります。最適二段階デザインでは、まず第１ステージである一定人数の被験者が組み入れられ、続いて中間解析が行われます。この中間解析では、生物学的または臨床的な有効性を評価し、もし有効性が不十分であると判断されれば試験が終了する可能性があります。しかし、一方で、もし有効性が十分であると認められたとしても、この段階で試験を早期に中断することはできないという特徴があります。中間解析の結果、試験が終了せず続行される場合は、次に第２ステージに移行し、追加の被験者が組み入れられます。そして、第２ステージが終了した段階で、第１ステージと第２ステージで得られた被験者データがまとめられ、エンドポイントにおいて生物学的または臨床的な活性が解析されます。この最適二段階デザインの最大の利点は、指定された効果を検出するか、もしくはそのような効果が存在しないことを結論づけるために、平均して最小限の被験者数で済むという点にあります。これは、効果が存在しないという仮説の下で設計された際に、無駄なリソースを抑えた効率的な試験運用が可能となることを意味します。また、もう一方のランダム化第ｎ相臨床試験では、前述した非ランダム化試験における課題を回避することができるように工夫されています。具体的には、２群以上の群から最適な治療法を選定することを目標としており、二値のアウトカム、つまり成功または失敗という形で表される結果をもとにして、標本の大きさを決定する際に統計的な選択理論が応用されます。この試験の目標は、全試験群の中で劣った群が選ばれてしまう確率を可能な限り低くすることです。このようにしてランダム化第ｎ相デザインでは、生物学的または臨床的な有効性が十分に示された場合に、試験を早期に中断させるための中間解析が行えるという柔軟性があり、これにより効果が確認された化学物質をより迅速に次の大規模な試験へと進めることが可能となります。これは、たとえ有効性が示されたとしても早期中断が認められない最適二段階デザインとは対照的な特徴であり、試験の課題に応じて最も適したデザインを選択することが重要であることを示しています。次に、疑似実験デザイン（quasi-experimental design）についても触れておきます。このデザインは真の実験の絶対不可欠な要素であるランダム化や厳密な対照設定をすべて含んでいるわけではありませんが、内的妥当性に対する潜在的な脅威を制御することで、強い因果推論を行うために十分に強力なデザイン戦略と見なされています。疑似実験デザインが採用される背景には、研究者が試験のある側面、特に治療法へのランダム化を十分に管理できないという制約があることが多いです。例えば、興味のある治療法に対してランダム化が難しい場合や、対照群を設定することが不可能な場合には、内的妥当性を向上させるために、他の要因をデザインに取り入れる必要が出てきます。このような疑似実験デザインが活用される場面は、より現実的な設定で実施されることが多く、そのため実験室ではなく自然環境において観察やデータ収集が行われることが一般的です。例えば、自然災害後の健康への影響を調査する際に、このデザインが応用されることがあります。地震や洪水といった自然現象の後に健康アウトカムの変化を調べることで、実験的には不可能な設定でも因果関係の推論が可能になるからです。このデザインは、現実世界の環境における行動介入や政策の効果を評価する際にも非常に有用で、社会科学や公衆衛生の分野で頻繁に活用されています。このような疑似実験デザインを用いる際、研究者には、潜在的なバイアスや妥当性に対する脅威となりうるすべての要因について綿密に検討し、それらの要因を可能な限りコントロールするための最適なデザイン戦略を採用することが求められます。例えば、対照群を組み入れることが可能であれば、試験デザインがより強固になり、効果の検出力が高まるでしょう。災害や介入の前に曝露群と非曝露群の情報が得られる状況では、より精度の高い分析が可能です。たとえば、1980年にイタリアで発生した地震の影響を調べた研究がその一例です。この研究では、地震に先立ってある集団が冠動脈性心疾患のリスク要因を長期的に追跡調査しており、偶然にも地震前後で検査を受けた群と受けていなかった群が存在しました。地震後の健康診断が早急に再開され、その結果、被験群における心拍数やコレステロール、中性脂肪など心血管疾患のバイオマーカーが比較され、地震が健康に与えた影響について強い因果推論が可能となったのです。このように、たとえランダム化が困難であっても、偶発的に得られた対照群を用いることで、原因と結果の関係を明確にするためのデータが収集できるという利点があります。さらに、疑似実験デザインでは、地震後の曝露集団において短期間でのリスク要因の増加が確認され、その後の追跡調査によりリスクが持続しなかったことも判明しました。このようにして得られた知見は、今後の災害後の公衆衛生施策の立案に活かされ、同様の状況において迅速かつ的確な対応を可能にするための指針となり得ます。