早期臨床試験

早期に行われる多くの試験で，我々は最大耐量(maximum tolerated dose. ＭＴＤ）見つけるか，もしくはどの薬剤用量が毒性を表す閾値となるのかを突き止めたいと考えている．

毒性の定義と，試験をいつ中止するかについての定義は極めて難しい．

その定義は試験の参加者全体について適用可能であり，かつ現実の世界において妥当なものである必要がある．

いつ試験を中止すべきは，患者と研究対象である疾患，加えて他に可能な治療の選択肢がどれだけあるかに依存する．

一部の治療介入では，毒性の発現を見ることはなく，他の投与中止ルールが用いられることがあるだろう.

古典的な多くの早期の臨床試験が多くの試験デザインを用いる一方で，さらなる研究を進めるために，１つあるいは複数の用量を確立する新しい手法の多くを用いることが可能で，これらの研究デザインのいくつかには，一用量あたり6〜15人の試験参加者．重複した投与群や対照群，もしくはいくつかの盲検化された群へのランダム化を取り入れている.

それでも2，3の鍵となる問題は残る．

ヒト初回投与試験(first in human study)を実施する時，新規の用量レベルへの患者の組み入れは，それ以前の用量レベルの投与を受けている患者のすべてにおいて予測している毒性症状がある特定の時間枠を越えて発現しないことを観察するまでは行われない．

しかし，分担研究者はその時間枠を問違っている可能性があり．これが早期臨床試験でも長期間の追跡観察が重要となる理由である．

しかし．分担研究者や規制当局が安全であると判断できるのであれば，早期試験において並列した複数の用量群へのランダム化を時に用いることがある．

サンプルサイズの推定は早期の臨床試験でも行うことができるが，早期試験のような場合では，大標本特性（例えば正規分布）に依存した手法よりは，精密な推定に基づいた手法がよく用いられる．

新しい治療のスクリーニングでは，時にバイオマーカーや代替的な評価変数を観察するが，通常の関心は安全性と毒性であって，「最終的な」有効性を証明するものではない．

バイオマーカーや代替的評価変数は，通常，より迅速に，また関心のある真の評価項目（死亡率に対する有効性のような）について有益性があることを確立する試験よりも小さいサンプルサイズで有効性に関する予備的なエビデンスを示すものである．

それぞれのデザインは，研究を先に進めてさらに大きな臨床試験での治療介入の検証を行うことを決定するに十分な活性を見出すことを目的にしている．

したがって，早期臨床試験の患者数は通常少なく，おそらく全体で百単位だが一群100例より少ない場合や，6〜15例くらいに少ない場合もある．

早期臨床試験はおそらく小さい規模で行われるが，それらは，より後期の相の試験と同じような注意深さをもって取り扱われなければならない.

試験デザイン，サンプルサイズ，そして試験の実施は，多くの場合で安全性とコストを考慮して決定される.

何であれ,我々は，「検出力不足の試験」を実施するというトレードオフがそこにあることを留意する必要がある．

小規模な試験における結果ばらつきやすく，分担研究者が無用な治療を先の研究に進めてしまう，あるいは真に有望な治療を見落としてしまうという誤った結果を導くリスクは増大する．

新規治療の開発の早期段階では，あまりにも多くの決定が複数の小規模試験を複数の施設で行う代わりに，１つの試験を１つの施設で行った結果をもって下されてきた．

用量の選択はいかなる治療の試験デザインを計画する際に最も重要な決断の１つであろうという事実にもかかわらず，悪評高くも薬剤開発の早期段階において用量探索試験は小さい規模で行われる.

ある研究者たちは，サンプルサイズの検討にあたって．２つの異なる種類の過誤にコストの概念を取り入れて意思決定分析の形式的な枠組みを利用することを提案している.