薬剤開発の競争｜【統計学・統計解析講義応用】
薬剤開発の競争
1970年代後半，ニューヨークのMemorial-Solan Kettering病院のJack Foxは，一連の天然ヌクレオシド由来フルオロピリミシン誘導体を合成し，これらが強力かつ特異的な抗ウイルス化合物であることを示した．
これは，抗ウイルス療法が学問的に目立たない場所から脚光を浴びる場に初めて登場した時期であったことが思い出される．
アマンタジンは，インフルエンザに有効であることが示され，単純ヘルペス脳炎の致死率およびがん患者における重度の帯状疱疹感染を軽減するという事実を，静注用ビダラビンの大規模共同臨床試験が見出しつつあった．
ビダラビンは神経筋系および血液学的毒性を引き起こしたが，致命的となり得るウイルス感染の転帰を好転させるという楽観的な見方により．より優れた抗ウイルス薬が出てくるのではないかと期待されていた．
ニューヨークのＦｏｘおよびその共同研究者は，それらの化合物のうちの１つであfluororoiodoarabino-sylcytosineあるいはfiacitabine (FIAC) (図10-1)は，特に単純ヘルペスおよび水痘ウイルス複製阻害剤として有望な候補物質とし．これは重度のヘルペス，水痘，帯状疱疹に有用であると考えた.
In vitro (生体外）および動物試験により，これはビダラビンよりかなり強力であることが示唆された.
1980年代初期，彼らは,一連の探索的第１相および第ｎ相臨床試験を行い，その考えを確認した．
１つの比較試験では，彼らは.FIACが，進行がん患者における帯状疱疹に対して，ビダラビンよりも優れていることを示した.
ビダラビンと同様，これも骨髄毒性を示したが，同様に心臓，神経，肝毒性も起こる可能性が示された．
しかし．薬剤開発の競争において. FIACは当初の輝きを失った．それが有用であるのと同様に，Burroughs-Wellcome社のGertrude Elion の研究室からより良い薬物が現れた.
Elionおよび彼女の長期にわたる共同研究者George Hitchings は，アロプリノール，6－メルカプトプリンなどのヌクレオシド化学に基づいた新規薬物の合成において名声を得ていた（後にノーベル賞を受賞）．
彼らの最も素晴らしい発見は，グアノシンの新規誘導体の１つであるアシクロビルであり，抗ウイルス薬治療に変革を起こし，ジドブジン（ＡＺＴ）および現在のＨＩＶ管理の主要な柱となる薬剤の開発戦略の確立につながったのである．
アシクロビルは，ビダラビンに比べ劇的に有効であることが示された．この薬物は，経口投与でき，毒性は無視できる程度であった.
重度の単純ヘルペスまたは帯状疱疹ウイルス感染を治療する方法として, FIACの役割がないと考えられたことは明らかであったが. 1981年，ニューヨーク市は，同性愛主義の男性において，失明および致命的となり得るサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）日和見感染を発症する手の尽くしようのない新しい症候群の発生地となっていた.
FIACは. CMVに対し非常に高い活性を有することが証明されていたが，ビダラビンおよびアシクロビルは不活性であった．
ではFIACは，ヒトにおいてＣＭＶに効くのか．非常に状態の悪い後天的免疫不全症候群（AIDS）患者において静注用FIACをlg/ 日以上，10日間まで投与した経験がFIACの開発初期の臨床試験であったことから，その可能性があることが示唆された.
さらなる開発について. FIACはBristol-Myers社にライセンス供与された．
化合物の社内での検討では明らかに様々な結果がわかっていたが，会社は，他の会社の化合物ガンシクロビルが既に効果的であると証明されていたため，最終的にはＣＭＶについて開発しないことを選択した.
CMV用薬剤の市場は，新薬を市場に送り出すために必要なおよそ２億ドルを拠出するには，あまりにも小さい市場であると考えられたのであった.
1980年代後半，サンフランシスコ湾岸地域の小さな会社であるOclassen Pharmaceuticals は, FIACおよびその同種の化合物を開発する権利を取得した．
この会社の顧問は，薬物に関するすべての前臨床および臨床データを調べ，経口で生物学的活性を有する薬剤として, FIACは重篤なＣＭＶ感染に対する有効な薬物であると考えた．
カリフォルニア大学サンディエゴ校のDouglas Richman, ワシントン大学のLawrence Corey.さらに筆者自身を含む研究者のチームは．ＮＩＨが助成するAIDS臨床試験グループ(ＡＨ)ＳClinical Trials Group, ＡＣＴＧ)とは独立して行う第１相臨床試験プロトコールを計画した(表10-1).
目的は，尿中ＣＭＶ培養陽性のＨⅣ患者に対しFIACを経口投与することであった．経口FIACがガンシクロビルと同等の活性を示し，毒性がそれ以上でないと証明されれば. FIACは治療上，ガンシクロビルに優れると考えたのである．
一度開始すると. AIDS患者におけるＣＭＶ感染の治療は実質的には生涯続くことになる．
ガンシクロビルは静脈内投与のみであるため，この患者は，永久的に留置カテーテルを付けられ，注射を繰り返し受け続けることになる.
我々が計画した試験では．各レベル６例それぞれにFIAC液を投与し．用量範囲0.6～５ mg/kg/ 日２週間投与の忍容性を漸増しながら検討するというものであった．
しかしながら. FIACの低用量群においてでさえ，尿中ＣＭＶ排泄に何の効果も示すことはなく，嘔気および疲労感は許容できるものではないことが確認された.
1990年には. FIACは，ヘルペスウイルスの治療における臨床的位置付けがないことが明らかとなった．
一方. FIACの毒性はその誘導体のいくつかでは出現しないことも明らかとなった．
ヒトにおいて，投与された大部分のFIACは，フルオロヨードアラウラシル，フィアルリジンまたはFIAUと呼ばれる同様の分子に変換されることが知られていた.
FIAUは. FIACの持つすべての抗ウイルス活性を持っていた．探索的ＡＣＴＧ試験は，ＨⅣとＣＭＶの重複感染患者において. FIAUの漸増的投与を試験するために改訂された.
最初の13例での検討により，１mg/kg/ 日を越える用量で嘔気をもたらすが，未だ抗ＣＭＶ活性を示さないことがわかった．
これにより，FIACもFIAUもともに．有効な抗ＣＭＶ薬とはいえないことが明らかとなった．
この種の薬物の開発を断念する前に，共同研究チームは．Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染への使用の可能性を追求することにした.
FIACおよびFIAUは，ＨＢＶが複製において依存する酵素，つまりウイルスＤＮＡポリメラーゼ13の非常に強力な阻害薬である.
FIACは, HBVと非常に類似するウイルスに慢性的に感染しているウッドチャックにおいて活性を示した.慢性肝炎は，重要なヒト疾患である．
ＨＢＶは，急性肝臓感染症を引き起こすことがよく知られている.
多くの患者は感染から完全回復するが，全患者の約5％（全米国人患者の1％）において，何年にもにわたり感染が続く．
慢性ＨＢＶ感染は，肝臓を徐々に瘢痕化（線維症）をもたらし，その過程は肝硬変として知られている．
これは，肝不全を引き起こし，肝移植が必要となる．
慢性的感染が数十年にわたりコントロールされないと，肝がんが発現する.ＨＢＶは，アジアの一部におけるがん死亡の主要な原因である.
ＨＢＶ感染を予防するためには，非常に有効なワクチンを用いることができるが，既に慢性的に感染している推定３億人には効果がない.
1970年代後半，インターフェロンαの１日１回または週３回４～６ヵ月間の注射は．多くのヒトでＨＢＶ感染を抑制することが示されたが，持続的な有用性が示されたのは投与を受けた患者の25～40％に過ぎなかった.
この治療は不便で，高価で，毒性があり，血球減少．抑うつ,さらに多くの問題を引き起こすため,インターフェロン療法には大きな限界があった．
肝炎は，未だ達し得ない治療目標である．これにより. HBV感染を対象にFIAUを試験することとなった．
1991年春，ＨⅣおよびＨＢＶ重複感染の患者に，新しい研究プロトコールの下，１mg/kg/ 日のFIAUを初めて投与された.
この患者は，投与の２週問，十分な忍容性を示し，血中のＨＢＶレベルは明らかに，およそ1/10に低下した．
このようなＨＢＶ阻害の程度および速度は，抗ウイルス薬では決して認められたことがなく，研究チームは元気づけられた．
続けて，さらに患者に投与し，そのすべてが反応を示した.しかし，相変わらず時々嘔気がみられ,他の悩まされる副作用の可能性もあるため．より低用量のFIAUで試験できるようにプロトコールをさらに改訂した，
翌年にかけて，サンディエゴ，シアトル．ベセスダにおいて，計43例がFIAUの投与を受けた18.薬物は, 0.1 mg/kg/日の低用量で活性を示し，２週間にわたり十分な忍容性を示した.
ＨＢＶ治療薬としてのFIAUへの期待が膨らんだが，真の価値は, HIVおよびＨＢＶを重複感染した少数例においてではなく, HBV単独感染のより大きな患者母集団で得られると考えられた．
慢性ＨＢＶ感染を有するが他は問題のない患者において，新たな一連の試験がデザインされた．
これらの更なる試験は，前にも増して，慢性HBV感染患者の診断および管理において経験を積んだ肝臓専門医の助言と支援を必要とした．
共同研究者であるＮＩＨの米国国立糖尿病・消化器病・腎疾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease, ＮＩＤＤＫ）に所属するJay Hoofhagle の協力を得ることができた．
彼は. HBVに有効な治療は長期間行う必要があることを助言してくれた（その後ＨＢＶのより新しい薬物で証明された事実）．
FIAUが十分な忍容性を示し，ウイルスを持続的に除去できるかどうかが判明するまで，一連の長期試験を行う必要があった.
Hoofnagleのグループがリーダーシップをとり我々にとっても２つ目の試験が行われた．
慢性ＨＢＶ感染（ＨＩＶ陰性）患者24例において. FIAUが28日間投与された．
各群６例の. 0.05. 0.1. 0.25. 0.5 mg/kg/日４群に用量がランダムに割付けられた．
実際に，ＨＩＶ患者における筆者らの過去の試験より高用量のFIAUが投与された例はなかった．
すべての患者は，1992年中頃までに登録され投与を受けた.
FIAUは，十分な忍容性と用量反応性を示し，0.05 mg/kg 用量レベルでは，より高用量のレベルに比べ，軽度に弱い血中ウイルスレベル抑制作用が示された.
0.1 mg/kg/日において，血中のHBV DNA レベルは平均して約90％に低下した.24例中９例では，検出可能なすべてのウイルスＤＮＡが消失した.
FIAU試験から目覚ましい早期の成果が出るにつれ，研究の展望に暗雲が少しみられたが，その前兆は何年も続くものとは考えられなかった.
HBVとＨⅣの重複感染患者におけるFIAU試験は，健常人における臨床試験が開始されると終了した.
HIVコホート試験の最終段階は. FIAUの最初の２週間投与で効果がみられたが，その後数週間から数カ月で再発した４例の患者に対する再投与の試験であった．
肝炎以外は問題のない患者の後期試験において，できるだけ多くの割合の患者におけるウイルス消失が得られるように，長期投与または再投与が必要であるかどうかについて議論された．
再投与を受けた４例には．もちろん，そのＨＩＶ疾患により，抗レトロウイルス療法および日和見感染の予防および治療のための薬剤が必要とされた.
FIAU再投与は，以前と同じｌmg/kg / 日をさらに２週間，あるいは0.５ mg/kg/ 日を４週間とし, FIAUの第１コース終了の2～10ヵ月後に開始された．
しかしながらFIAUの第２コースの３～５ヵ月後，これらの患者４例すべてで重篤な有害事象が発現した．
２例は膵炎を起こし,そのうち１例は致命的であることがわかった．
これらの患者は，膵炎を引き起こすことが知られている抗レトロウイルス薬であるジダノシンなど．他の薬物の投与も受けていた．
他の２例は，進行性の肝不全を発症し，これらの症例は結局死亡した．
詳細な協議と肝生検により，これらのうち１例において，肝不全は進行性肝炎および肝硬変によるものであり，もう１例の患者では，服用した種々の薬物による既知の毒性の結果であると結論づけた．
投与終了後長期間おいて問題が発現していること，さらにそれぞれの患者が以前の投与コースにおいて総投与量で忍容性を示していたことから，これらの死亡がFIAUによるものとは考えなかった．その後，これらの症例の独立した調査20およびその剖検により明らかになった。
慢性肝炎以外は健常な患者24例のうち，２例で遅発性の有害事象が発症した．
１例は. FIAU投与終了の４ヵ月後，足底部の疼痛と感覚異常を報告した．
これらの神経障害性症状は，５年前からのアルコール依存症によるものに類似していた．
別の患者は, FIAU投与終了の１ヵ月後から始まった疲労および嘔気を示した．
翌月にわたり，肝酵素が上昇し，患者の足底部における感覚異常を認め．別の医師は，胆嚢を切除する選択をした．
胆石は発見されなかったが，１週間後，腹部に腹水が貯まり，その６週間後に肝不全が進行し死亡した．
その剖検結果は，米軍病理学研究所(Armed Forces of Pathology, AFIP)からの専門家１名を含む多くの専門家とともに検討された.
重度のウイルス肝炎に加え，我々は肝の微小脂肪沈着症を確認した．
これは顕微鏡的脂肪小滴の蓄積を示している．稀に，薬物毒性を含む種々の状況で微小脂肪沈着症が起こることが知られていた．
それがFIAU療法中止の数週間後になってどのようにして起こったのかよくわからなかったが，すべての患者対して，この問題に対する警告を行った．
これは，我々のその後の試験にふりかかる惨事の重大な手懸かりとなった．
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